Мелипрамин как трициклический антидепрессант¶

Мелипрамин — торговое наименование лекарственного препарата на основе имипрамина, относящегося к группе трициклических антидепрессантов (ТЦА). Действующее вещество — имипрамина гидрохлорид — было синтезировано в конце 1950-х годов и стало одним из первых препаратов, специально разработанных для лечения депрессивных расстройств. Мелипрамин применяется преимущественно при эндогенных депрессиях, а также при ряде других состояний, включая энурез у детей и хронические болевые синдромы. Международное непатентованное наименование — имипрамин; в разных странах препарат выпускается под торговыми марками «Мелипрамин», «Тофранил» и другими.

¶История создания

Имипрамин был синтезирован в 1951 году швейцарским химиком Роландом Куном в лабораториях фармацевтической компании Geigy (позднее вошедшей в состав Novartis). Первоначально соединение исследовалось как потенциальный антипсихотик, однако клинические испытания показали его выраженное тимоаналептическое (улучшающее настроение) действие. В 1957 году препарат был введён в клиническую практику под названием «Тофранил», а в 1958 году швейцарский психиатр Роланд Кун и его коллеги опубликовали результаты, подтвердившие эффективность имипрамина при депрессиях.

Название «Мелипрамин» закрепилось за препаратом в ряде стран Европы, включая Германию и государства бывшего СССР. Имипрамин стал вторым после ипрониазида антидепрессантом, внедрённым в медицинскую практику, и первым трициклическим соединением этого класса. Его появление ознаменовало начало эры психофармакологии депрессий и стимулировало разработку других препаратов группы ТЦА — амитриптилина, кломипрамина, нортриптилина.

¶Химическая структура и механизм действия

По химическому строению имипрамин представляет собой дибензазепиновое производное — трициклическое соединение, родственное фенотиазинам. Молекула содержит два бензольных кольца, соединённых семичленным гетероциклом с атомом азота, и боковую диметиламинопропильную цепь.

Механизм действия связан с блокированием обратного захвата моноаминов в синапсах центральной нервной системы. Имипрамин угнетает обратный захват норадреналина и серотонина, повышая их концентрацию в синаптической щели. Кроме того, препарат обладает выраженной холинолитической (антимускариновой) активностью, блокирует гистаминовые H1- и адренергические α1-рецепторы, что объясняет значительную часть его побочных эффектов. Метаболит имипрамина — дезипрамин — также проявляет антидепрессивную активность и используется как самостоятельный препарат.

¶Показания к применению

Основные показания к назначению мелипрамина:

• депрессивные эпизоды различной степени тяжести, в том числе эндогенные депрессии;
• тревожно-депрессивные состояния;
• паническое расстройство и агорафобия;
• обсессивно-компульсивное расстройство (в качестве препарата второй линии);
• ночной энурез у детей старше шести лет при неэффективности других методов;
• хронические болевые синдромы нейропатического характера;
• некоторые формы катаплексии и нарколепсии.

В современной психиатрической практике имипрамин рассматривается как препарат второй линии: из-за выраженных побочных эффектов его вытеснили селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и другие более безопасные классы антидепрессантов. Тем не менее при тяжёлых, резистентных депрессиях мелипрамин сохраняет клиническое значение.

¶Дозирование и формы выпуска

Препарат выпускается в форме таблеток по 10, 25 и 50 мг, а также в виде раствора для инъекций. Дозировка подбирается индивидуально. Начальная суточная доза для взрослых обычно составляет 25–75 мг, при необходимости она повышается до 150–200 мг, в условиях стационара — до 300 мг. Терапевтический эффект развивается постепенно, в течение двух-четырёх недель. После достижения ремиссии дозу снижают до поддерживающей (50–100 мг в сутки) и принимают длительно для профилактики рецидивов. Отмена препарата производится постепенно во избежание синдрома отмены.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Профиль побочных эффектов имипрамина обусловлен его фармакологической неизбирательностью. Наиболее частые нежелательные реакции:

• сухость во рту, запоры, задержка мочеиспускания, нарушение аккомодации;
• сонливость, головокружение, тремор;
• тахикардия, ортостатическая гипотензия, нарушения сердечного ритма;
• повышение аппетита и массы тела;
• снижение либидо, нарушения эякуляции;
• фотосенсибилизация, аллергические реакции.

К серьёзным рискам относится кардиотоксичность: передозировка имипрамина может вызывать опасные аритмии и остановку сердца. Препарат противопоказан при глаукоме закрытоугольной формы, гипертрофии предстательной железы, недавно перенесённом инфаркте миокарда, тяжёлых нарушениях проводимости сердца, а также при одновременном приёме ингибиторов МАО. С осторожностью назначают при эпилепсии, беременности и в период лактации.

¶Взаимодействия и особые указания

Имипрамин взаимодействует с широким кругом лекарственных средств. Совместное применение с ингибиторами МАО вызывает серотониновый синдром и гипертонический криз, поэтому между курсами необходим перерыв не менее 14 дней. Препарат усиливает действие алкоголя, седативных и снотворных средств, ослабляет эффект гипотензивных препаратов центрального действия. При сочетании с антиаритмиками возрастает риск кардиотоксичности.

В период лечения рекомендуется воздерживаться от управления транспортом и занятий потенциально опасными видами деятельности. Пациентам пожилого возраста препарат назначают в сниженных дозах из-за повышенной чувствительности к холинолитическому действию.

¶Место в современной терапии

Несмотря на появление новых классов антидепрессантов, имипрамин остаётся в арсенале психиатров. Согласно ряду метаанализов, по эффективности при тяжёлых депрессиях ТЦА не уступают, а иногда превосходят СИОЗС, однако уступают им по переносимости и безопасности. Мелипрамин включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов ряда стран, в том числе в клинические рекомендации по лечению депрессивных расстройств. Препарат применяется как в монотерапии, так и в комбинации с другими средствами при резистентных формах аффективных нарушений.