Мацитентан при легочной артериальной гипертензии¶

Мацитентан — лекарственное средство, антагонист рецепторов эндотелина, применяемое для лечения лёгочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Относится к классу пероральных блокаторов эндотелиновых рецепторов и выпускается под торговым наименованием Опсамит (Opsumit). Аббревиатура «ПСК» в поисковом запросе, по всей видимости, обозначает «пероральный селективный (антагонист)» либо является вариантом сокращённого написания; в фармакологической литературе препарат чаще фигурирует как мацитентан.

¶Общие сведения

Мацитентан — синтетическое низкомолекулярное соединение, разработанное компанией Actelion Pharmaceuticals (впоследствии вошедшей в состав группы Janssen, подразделения Johnson & Johnson). Препарат одобрен регуляторными органами, включая Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) и Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), для лечения ЛАГ у взрослых пациентов. В Российской Федерации мацитентан зарегистрирован как рецептурный препарат.

Действующее вещество представляет собой антагонист эндотелиновых рецепторов, обладающий высокой селективностью в отношении рецепторов типа ETA по сравнению с рецепторами типа ETB.

¶Механизм действия

Эндотелин-1 — мощный вазоконстриктор и митоген, играющий ключевую роль в патогенезе лёгочной артериальной гипертензии. Его избыточная активность приводит к сужению лёгочных сосудов и пролиферации гладкомышечных клеток, что ведёт к росту лёгочного сосудистого сопротивления и прогрессирующей недостаточности правого желудочка.

Мацитентан блокирует рецепторы ETA, расположенные на гладкомышечных клетках лёгочных артерий, препятствуя связыванию эндотелина-1 и тем самым ослабляя вазоконстрикцию и пролиферативные процессы. Селективность к ETA-рецепторам отличает его от неселективного бозентана, который блокирует и ETA, и ETB. Рецепторы ETB опосредуют выведение эндотелина и продукцию вазодилататоров (например, оксида азота и простациклина), поэтому их сохранная функция рассматривается как потенциальное преимущество селективных антагонистов.

¶Показания и применение

Основное показание — лечение лёгочной артериальной гипертензии у взрослых с функциональным классом II или III по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Препарат применяется как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с другими классами средств: ингибиторами фосфодиэстеразы типа 5 (например, силденафилом, тадалафилом) и стимуляторами растворимой гуанилатциклазы (риоцигуат).

Стандартная доза — 10 мг один раз в сутки перорально, независимо от приёма пищи. Таблетки не измельчают и не разжёвывают.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь мацитентан быстро всасывается; максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 8 часов. Абсолютная биодоступность оценивается приблизительно в 60 %. Связывание с белками плазмы высокое — свыше 99 %, преимущественно с альбумином. Метаболизм осуществляется главным образом в печени с участием изоферментов цитохрома P450, прежде всего CYP3A4 и в меньшей степени CYP2C9. Период полувыведения составляет около 16 часов, что позволяет принимать препарат один раз в сутки. Выводится преимущественно с желчью и калом; доля почечной экскреции невелика.

¶Безопасность и нежелательные явления

Наиболее частыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях были анемия, снижение уровня гемоглобина, головная боль, назофарингит, отёки и повышение активности печёночных ферментов. Как и другие антагонисты эндотелиновых рецепторов, мацитентан может вызывать повышение уровня трансаминаз, поэтому требуется периодический контроль функции печени.

Препарат обладает тератогенным потенциалом: он противопоказан при беременности. В связи с этим женщинам детородного возраста рекомендуется надёжная контрацепция, а также регулярное тестирование на беременность в период лечения. Мацитентан может снижать эффективность гормональных контрацептивов, что требует применения дополнительных методов предохранения.

Кроме того, мацитентан способен вызывать задержку жидкости, что проявляется периферическими отёками и, реже, признаками сердечной недостаточности. При наличии сопутствующих заболеваний сердца требуется осторожность.

¶Взаимодействия

Поскольку мацитентан метаболизируется преимущественно через CYP3A4, его концентрация может существенно изменяться при одновременном приёме с ингибиторами или индукторами этого фермента. Мощные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, ритонавир) повышают экспозицию препарата и не рекомендуются к совместному применению. Мощные индукторы CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, зверобой продырявленный) снижают его концентрацию и могут ослаблять терапевтический эффект.

¶Клиническое значение

Мацитентан относится к числу базовых препаратов для терапии лёгочной артериальной гипертензии. Его внедрение расширило возможности комбинированного лечения, поскольку селективный профиль действия позволяет сочетать препарат с другими вазоактивными средствами с меньшим риском нежелательных взаимодействий. В клинических исследованиях, в частности в программе SERAPHIN, мацитентан продемонстрировал снижение риска клинического ухудшения и улучшение переносимости физической нагрузки у пациентов с ЛАГ.

Препарат включён в клинические рекомендации по диагностике и лечению лёгочной гипертензии, разрабатываемые профессиональными сообществами кардиологов и пульмонологов.

¶Сравнение с другими антагонистами эндотелиновых рецепторов

¶Ограничения и критика

Основные ограничения связаны с необходимостью контроля функции печени, риском задержки жидкости и тератогенностью. Стоимость терапии остаётся высокой, что ограничивает доступность препарата в ряде регионов. Кроме того, данные о применении мацитентана у детей и при некоторых формах лёгочной гипертензии (например, связанной с заболеваниями левых отделов сердца) ограничены, что сужает круг потенциальных пациентов.