Мацитентан и его препараты¶

Мацитентан — синтетическое лекарственное вещество класса антагонистов рецепторов эндотелина, применяемое для лечения лёгочной артериальной гипертензии. Относится к группе неселективных антагонистов эндотелиновых рецепторов типов ETA и ETB. Выпускается в виде таблеток для перорального приёма под торговым наименованием «Опсамит» (Opsumit) и входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов ряда стран.

Название «Мацитентан-29Ф» не является официальным международным непатентованным наименованием и в нормативной документации не встречается; по-видимому, речь идёт о мацитентане и связанных с ним препаратах-антагонистах эндотелиновых рецепторов. Ниже рассматривается само вещество и его место в группе.

¶История и разработка

Мацитентан был разработан компанией Actelion Pharmaceuticals как преемник более раннего антагониста эндотелиновых рецепторов бозентана. Бозентан, одобренный в США в 2001 году, показал эффективность при лёгочной артериальной гипертензии, однако обладал существенным недостатком — гепатотоксичностью, требовавшей регулярного контроля печёночных ферментов.

Мацитентан был создан с целью снизить риск поражения печени за счёт изменения структуры молекулы и особенностей метаболизма. Препарат получил одобрение FDA в октябре 2013 года и одобрение Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) в декабре 2013 года. В 2017 году Actelion была приобретена компанией Johnson & Johnson, и права на препарат перешли к её подразделению Janssen.

¶Механизм действия

Эндотелин-1 — мощный вазоконстриктор, вырабатываемый эндотелием сосудов. Его действие реализуется через два типа рецепторов:

• ETA-рецепторы — расположены преимущественно на гладкомышечных клетках сосудов, опосредуют вазоконстрикцию и пролиферацию клеток;
• ETB-рецепторы — находятся на эндотелиальных клетках и опосредуют вазодилатацию и клиренс эндотелина, а также на гладкомышечных клетках, где также вызывают сужение.

Мацитентан блокирует оба типа рецепторов, что приводит к расширению лёгочных сосудов, снижению лёгочного сосудистого сопротивления и уменьшению нагрузки на правый желудочек. В отличие от селективных антагонистов ETA, неселективная блокада дополнительно влияет на фиброз и ремоделирование сосудов.

¶Показания и применение

Основное показание — лёгочная артериальная гипертензия (ЛАГ) у взрослых пациентов II–IV функционального класса по классификации ВОЗ. Препарат применяется как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими средствами: ингибиторами фосфодиэстеразы-5 (силденафил, тадалафил), стимуляторами растворимой гуанилатциклазы (риоцигуат) и простаноидами.

Стандартная доза — 10 мг один раз в сутки. Приём не зависит от еды. Дозу подбирают индивидуально с учётом переносимости и взаимодействия с другими препаратами.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь мацитентан быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 8 часов. Биодоступность высокая. Связывание с белками плазмы превышает 99 %. Метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов цитохрома P450, главным образом CYP3A4 и в меньшей степени CYP2C9. Период полувыведения составляет около 16 часов, что позволяет принимать препарат один раз в сутки. Выводится в основном с желчью и калом, почками — в незначительной степени.

¶Побочные эффекты и безопасность

Наиболее частые нежелательные реакции:

• периферические отёки;
• головная боль;
• анемия (снижение гемоглобина);
• назофарингит;
• приливы;
• повышение активности печёночных трансаминаз.

По сравнению с бозентаном риск серьёзной гепатотоксичности ниже, однако контроль функции печени до начала лечения и периодически в ходе терапии сохраняется. Препарат противопоказан при беременности из-за тератогенного потенциала; женщины детородного возраста должны использовать надёжную контрацепцию. Мацитентан также снижает эффективность гормональных контрацептивов, что требует дополнительных мер предохранения.

¶Место в группе антагонистов эндотелиновых рецепторов

Мацитентан занимает промежуточное положение: он неселективен, как бозентан, но лучше переносится и реже требует отмены из-за побочных эффектов. По данным клинических исследований, включая программу SERAPHIN, препарат снижал риск клинического ухудшения и госпитализаций, связанных с ЛАГ.

¶Регуляторный статус

Мацитентан включён в клинические рекомендации по лечению лёгочной гипертензии Европейского общества кардиологов (ESC) и Европейского респираторного общества (ERS). В России зарегистрирован под торговым наименованием «Опсамит». Отпускается по рецепту. В ряде юрисдикций включён в программы льготного лекарственного обеспечения.

¶Ограничения и нерешённые вопросы

Несмотря на доказанную эффективность, остаются вопросы о долгосрочном влиянии на выживаемость, оптимальных комбинациях с новыми классами препаратов и применении при других формах лёгочной гипертензии, не относящихся к группе I. Продолжаются исследования по изучению мацитентана при хронической тромбоэмболической лёгочной гипертензии и при портальной гипертензии.