Линезолид как действующее вещество¶

Линезолид — синтетический антибактериальный препарат, относящийся к классу оксазолидинонов. Является действующим веществом ряда лекарственных средств, применяемых для лечения тяжёлых бактериальных инфекций, в том числе вызванных устойчивыми к другим антибиотикам возбудителями. Представляет собой белый или почти белый кристаллический порошок, практически нерастворимый в воде, с молекулярной массой 337,35 г/моль. Международное непатентованное наименование (МНН) — линезолид; торговые названия включают ЗиВокс, Линезолид-Тева и другие дженерики.

¶Химическая характеристика

По химической структуре линезолид — производное оксазолидинона, синтетическое соединение, не встречающееся в природе. Химическое название — (S)-N-[[3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид. Молекулярная формула — C₁₆H₂₀FN₃O₄.

Вещество слабо растворимо в воде, но хорошо растворимо в некоторых органических растворителях. Для медицинского применения выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, и раствора для инфузий. Существует также форма для пероральной суспензии.

¶Механизм действия

Линезолид относится к группе антибиотиков, подавляющих синтез белка в бактериальной клетке. Он связывается с 23S-субъединицей рибосомы, блокируя образование комплекса инициации трансляции. Это принципиально отличает его от большинства других антибактериальных средств, действующих на более поздних этапах синтеза белка.

Благодаря уникальному механизму действия перекрёстная резистентность с другими классами антибиотиков (макролидами, тетрациклинами, аминогликозидами) практически не возникает. Это делает линезолид резервным препаратом для лечения инфекций, вызванных полирезистентными штаммами.

Действие преимущественно бактериостатическое, однако в отношении некоторых возбудителей (например, стрептококков) может проявляться бактерицидный эффект.

¶Спектр активности

Линезолид активен в отношении широкого круга грамположительных микроорганизмов:

• метициллинрезистентного золотистого стафилококка (MRSA);
• ванкомицинрезистентных энтерококков (VRE);
• пенициллинрезистентных пневмококков;
• стрептококков различных групп;
• коринебактерий.

Умеренная активность отмечена в отношении некоторых грамотрицательных анаэробов и атипичных возбудителей. К грамотрицательным бактериям семейства Enterobacteriaceae препарат, как правило, неактивен.

¶Применение в медицине

Основные показания к применению линезолида:

Препарат применяется как в стационарных, так и в амбулаторных условиях. Высокая биодоступность при приёме внутрь (около 100 %) позволяет переходить с внутривенного введения на таблетированную форму без коррекции дозы.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь линезолид быстро и практически полностью всасывается. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1–2 часа. Связывание с белками плазмы составляет около 31 %. Вещество хорошо проникает в различные ткани и жидкости организма, включая лёгкие, кожу, подкожную жировую клетчатку и спинномозговую жидкость.

Метаболизм происходит преимущественно путём окисления, не связанного с системой цитохрома P450. Выводится главным образом почками. Период полувыведения составляет примерно 5–7 часов. При почечной или печёночной недостаточности коррекция дозы обычно не требуется.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее значимые нежелательные реакции:

• миелосупрессия (тромбоцитопения, анемия, лейкопения) — требует регулярного контроля анализа крови;
• периферическая и оптическая нейропатия при длительном применении;
• серотониновый синдром при одновременном приёме с серотонинергическими препаратами;
• нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея);
• повышение артериального давления.

Линезолид является слабым ингибитором моноаминоксидазы, что накладывает ограничения на сочетание с некоторыми продуктами и лекарствами. При длительной терапии необходим мониторинг показателей крови.

¶История и значение

Линезолид стал первым представителем класса оксазолидинонов, одобренным для клинического применения. Его разработка велась в 1990-х годах в ответ на растущую проблему резистентности грамположительных бактерий к существующим антибиотикам. Одобрение регулирующих органов США состоялось в 2000 году, что открыло новую страницу в лечении инфекций, вызванных устойчивыми штаммами.

Появление линезолида позволило расширить арсенал средств против MRSA и VRE, дополнив ванкомицин и другие препараты резерва. В клинических рекомендациях многих стран он занимает место препарата выбора или альтернативы при тяжёлых инфекциях, устойчивых к терапии первой линии.

¶Формы выпуска и дозирование

Линезолид выпускается в следующих лекарственных формах:

• таблетки, покрытые плёночной оболочкой, по 600 мг;
• раствор для инфузий 2 мг/мл во флаконах;
• порошок для приготовления суспензии для приёма внутрь.

Стандартная доза для взрослых составляет 600 мг каждые 12 часов. Длительность терапии определяется характером инфекции и клиническим ответом. У детей доза рассчитывается по массе тела. Дозирование при почечной и печёночной недостаточности в большинстве случаев не изменяется.

¶Резистентность

Устойчивость к линезолиду развивается относительно медленно, что связано с его уникальным механизмом действия. Тем не менее описаны случаи резистентности, обусловленные мутациями в сайте связывания на рибосоме или наличием плазмидного гена cfr. Это требует рационального использования препарата и соблюдения принципов антимикробной терапии.

¶Производство и дженерики

После истечения патентной защиты оригинального препарата на рынке появились многочисленные воспроизведённые лекарственные средства (дженерики). Действующее вещество — линезолид — выпускается рядом фармацевтических компаний в разных странах. Все формы должны соответствовать требованиям фармакопейных стандартов по чистоте, содержанию действующего вещества и стабильности.