Лекарственные препараты для снижения мочевой кислоты¶

Лекарственные препараты, понижающие мочевую кислоту — группа фармакологических средств, применяемых для снижения концентрации мочевой кислоты в крови и профилактики связанных с ней заболеваний, прежде всего подагры и уратного нефролитиаза. Мочевая кислота — конечный продукт пуринового обмена у человека; её избыток (гиперурикемия) ведёт к отложению кристаллов уратов в суставах, почках и мягких тканях. Препараты этой группы делятся на две основные категории: урикостатические (подавляющие синтез мочевой кислоты) и урикозурические (усиливающие её выведение почками), а также вспомогательные средства, расщепляющие уже образовавшуюся кислоту.

¶Физиологические основы

Пурины поступают в организм с пищей (мясо, субпродукты, морепродукты, пиво) и образуются при распаде собственных нуклеиновых кислот. Конечным этапом их метаболизма является превращение гипоксантина в ксантин и далее в мочевую кислоту под действием фермента ксантиноксидазы. Норма концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови составляет примерно 200–420 мкмоль/л у мужчин и 140–360 мкмоль/л у женщин. Превышение этих значений называется гиперурикемией. Целевой уровень при лечении подагры обычно ниже 360 мкмоль/л, а при тяжёлых формах — ниже 300 мкмоль/л.

¶Классификация

¶Урикостатические средства

Подавляют активность ксантиноксидазы, снижая продукцию мочевой кислоты.

• Аллопуринол — синтетический аналог гипоксантина, неконкурентный ингибитор ксантиноксидазы. Применяется с 1960-х годов, остаётся препаратом первой линии. Дозируется от 100 до 300 мг в сутки, при необходимости выше.
• Фебуксостат — селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы. Назначается при непереносимости или недостаточной эффективности аллопуринола, особенно пациентам с нарушениями функции почек.

¶Урикозурические средства

Увеличивают выведение мочевой кислоты с мочой за счёт угнетения её реабсорбции в почечных канальцах.

• Пробенецид — классический урикозурик, блокирующий канальцевую реабсорбцию уратов.
• Бензбромарон — применяется в ряде стран, требует контроля функции печени.
• Лезинурад — современный препарат, сочетающий урикозурическое и умеренное урикостатическое действие.

¶Средства, расщепляющие мочевую кислоту

• Пеглотиказа — рекомбинантный фермент уриказа, превращающий мочевую кислоту в легко выводимый аллантоин. Используется при тяжёлом течении подагры, устойчивом к другой терапии.

¶Вспомогательные подходы

К снижению уровня мочевой кислоты косвенно приводят некоторые гиполипидемические средства (например, фенофибрат), лозартан и отдельные сахароснижающие препараты. Их применяют как сопутствующую терапию, а не как основное лечение гиперурикемии.

¶Механизм действия

Аллопуринол и фебуксостат ингибируют ксантиноксидазу — фермент, катализирующий два последних этапа пуринового катаболизма. В результате уменьшается образование мочевой кислоты и накапливаются предшественники (гипоксантин, ксантин), которые выводятся иными путями. Урикозурики действуют на транспортёры мочевой кислоты в проксимальных канальцах почек (в частности, URAT1 и GLUT9), препятствуя обратному всасыванию уратов и увеличивая их экскрецию. Пеглотиказа работает принципиально иначе — она не влияет на синтез, а разрушает уже присутствующую в крови мочевую кислоту.

¶Показания

Основные показания к назначению:

• подагра, включая хроническую тофусную форму;
• гиперурикемия при проведении цитотоксической химиотерапии (профилактика синдрома лизиса опухоли);
• уратный нефролитиаз;
• бессимптомная гиперурикемия в отдельных клинических ситуациях.

При подагре урикостатики обычно начинают после стихания острого приступа, одновременно с противовоспалительной профилактикой, поскольку резкое снижение мочевой кислоты может спровоцировать обострение.

¶Побочные эффекты и ограничения

Аллопуринол в большинстве случаев переносится хорошо, однако возможны кожная сыпь, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, редко — тяжёлые реакции гиперчувствительности. Фебуксостат требует осторожности у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Урикозурики противопоказаны при мочекаменной болезни и сниженной функции почек, так как повышают риск образования камней. Пеглотиказа может вызывать инфузионные реакции и образование антител. Всем пациентам рекомендуется обильное питьё и контроль лабораторных показателей.

¶Немедикаментозные меры

Медикаментозная терапия дополняется диетой с ограничением пуринов, отказом от алкоголя (особенно пива), снижением массы тела и достаточным потреблением жидкости. Эти меры сами по себе способны умеренно снижать уровень мочевой кислоты и повышают эффективность препаратов.

¶Историческая справка

Аллопуринол был синтезирован в 1956 году и вошёл в клиническую практику в 1966 году, став первым эффективным средством патогенетической терапии подагры. Фебуксостат зарегистрирован в 2008–2009 годах. Пеглотиказа одобрена в 2010 году для лечения тяжёлой хронической подагры. Разработка новых ингибиторов ксантиноксидазы и транспортёров уратов продолжается.