Лефамулин как лекарственный препарат¶

Лефамулин ( Lefamulin ) — антибактериальный препарат системного действия из группы плевромутилинов, применяемый для лечения внебольничной бактериальной пневмонии у взрослых. Действующее вещество — лефамулина гидрохлорид (лефамулина тозилат в лекарственных формах для приёма внутрь и внутривенного введения). Относится к классу полусинтетических антибиотиков, структурно близких к плевромутилину — соединению природного происхождения, вырабатываемому грибом Pleurotus mutilus (современное название Clitopilus scyphoides). Препарат активен в отношении ряда грамположительных и грамотрицательных возбудителей, включая штаммы, устойчивые к другим классам антибиотиков.

¶Химическая природа и механизм действия

Лефамулин представляет собой полусинтетическое производное плевромутилина, относящееся к дитерпеноидам. Молекула содержит характерное для плевромутилинов трициклическое ядро, которое было химически модифицировано для улучшения фармакологических свойств — повышения биодоступности при приёме внутрь и расширения спектра активности.

Механизм действия отличается от механизмов большинства применяемых антибиотиков. Лефамулин связывается с участком V домена 23S рибосомальной РНК бактериальной 50S-субъединицы рибосомы. Это взаимодействие блокирует ключевые этапы синтеза белка: подавляется перенос пептидной цепи (транспептидация) и нарушается транслокация рибосомы вдоль матричной РНК. В результате бактериальная клетка теряет способность синтезировать белки и погибает.

Поскольку участок связывания лефамулина не совпадает с участками связывания других классов антибиотиков, действующих на рибосому (макролидов, линкозамидов, тетрациклинов, аминогликозидов), перекрёстная устойчивость к ним, как правило, не распространяется на лефамулин. Это отличает препарат от многих резервных антибиотиков.

¶Спектр активности

Лефамулин проявляет бактериостатическое, а в отношении ряда возбудителей — бактерицидное действие. В спектр активности входят:

• грамположительные кокки, в том числе Streptococcus pneumoniae, включая пенициллин- и макролид-резистентные штаммы, Staphylococcus aureus (включая метициллин-резистентные штаммы, MRSA), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Enterococcus faecium (в том числе ванкомицин-резистентные штаммы);
• атипичные возбудители — Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila;
• отдельные грамотрицательные микроорганизмы — Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis;
• некоторые анаэробы, включая Bacteroides spp. и Clostridium spp.

К лефамулину устойчивы Pseudomonas aeruginosa и большинство представителей семейства Enterobacteriaceae, что ограничивает его применение при нозокомиальных инфекциях.

¶Лекарственные формы и фармакокинетика

Препарат выпускается в двух формах:

При внутривенном введении максимальная концентрация достигается к концу инфузии. При приёме внутрь биодоступность составляет около 25 %, что требует приёма натощак — пища снижает всасывание. Лефамулин хорошо распределяется в тканях, включая лёгочную ткань и эпителиальную выстилку дыхательных путей, где создаются концентрации, превышающие минимальные подавляющие для основных возбудителей пневмонии. Связь с белками плазмы высокая. Метаболизм происходит преимущественно в печени с участием ферментов цитохрома P450 (главным образом CYP3A4), выведение — с желчью и через кишечник, почечная экскреция незначительна.

¶Применение

Основное показание — внебольничная бактериальная пневмония у взрослых, вызванная чувствительными микроорганизмами. Препарат применяется как в режиме монотерапии, так и при необходимости с последующим переходом с внутривенной формы на пероральную (ступенчатая терапия). Продолжительность курса обычно составляет 5–7 дней.

Клинические исследования показали сопоставимую эффективность лефамулина с компараторами (в частности, с комбинацией цефтриаксона и макролида) при внебольничной пневмонии, а также активность в отношении MRSA-ассоциированных инфекций. Препарат рассматривается как альтернатива при непереносимости или ограниченной эффективности других классов антибиотиков.

¶Безопасность и нежелательные реакции

Наиболее частые нежелательные явления: диарея, тошнота, рвота, головная боль, бессонница, повышение активности печёночных ферментов. Описаны случаи удлинения интервала QT на электрокардиограмме, что требует осторожности у пациентов с нарушениями ритма и при одновременном приёме других QT-удлиняющих препаратов. Возможны аллергические реакции, включая реакции гиперчувствительности немедленного типа.

Из-за метаболизма через CYP3A4 лефамулин вступает во взаимодействия с индукторами и ингибиторами этого фермента. Одновременный приём с сильными ингибиторами CYP3A4 повышает концентрацию препарата, с индукторами — снижает. Препарат не рекомендуется при тяжёлой печёночной недостаточности.

¶История и регуляторный статус

Лефамулин был разработан на основе плевромутилина, открытого в 1950-х годах, но долгое время не применявшегося в медицине из-за низкой биодоступности и ограниченной растворимости. Целенаправленная химическая модификация позволила создать пригодное для клинического применения производное. Препарат был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2019 году для лечения внебольничной пневмонии у взрослых. В Европейском союзе одобрение получено Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) в 2020 году. Выпускается под торговым наименованием Xenleta.

¶Значение

Лефамулин стал первым системным антибиотиком класса плевромутилинов, вошедшим в клиническую практику. Его появление расширило арсенал средств борьбы с резистентными грамположительными возбудителями, особенно при пневмониях, и продемонстрировало перспективность ribosome-targeting соединений с новым участком связывания. В условиях роста антибиотикорезистентности препарат рассматривается как один из резервных вариантов, применение которого ограничивается рамками рациональной антимикробной терапии.