Ледизин — препарат для лечения лейшманиоза¶

Ледизин (международное непатентованное наименование — амфотерицин B в липосомальной форме; торговые названия — AmBisome, Амбизом и другие) — противогрибковый и противопротозойный лекарственный препарат из группы полиеновых антибиотиков, применяемый преимущественно для лечения висцерального лейшманиоза и тяжёлых системных микозов. Представляет собой липосомальную лекарственную форму амфотерицина B, в которой действующее вещество заключено в липосомы — сферические везикулы из фосфолипидов. Такая форма снижает токсичность исходного соединения и улучшает его доставку к тканям, поражённым возбудителем.

¶История и происхождение

Амфотерицин B был выделен в 1955 году из культуры актиномицета Streptomyces nodosus в исследовательской лаборатории компании Squibb. Препарат быстро стал стандартом лечения системных микозов, однако его применение ограничивала высокая нефротоксичность — поражение почек, особенно выраженное при длительных курсах.

В 1980-х годах начались работы по созданию липосомальных форм амфотерицина B. Инкапсуляция молекулы в липидные везикулы позволяла уменьшить взаимодействие препарата с клетками почечных канальцев и одновременно повысить его концентрацию в тканях, богатых макрофагами, — печени, селезёнке, костном мозге. Именно эти органы являются местом накопления возбудителей висцерального лейшманиоза. Липосомальная форма амфотерицина B была одобрена для клинического применения в начале 1990-х годов и получила широкое распространение под торговым названием AmBisome.

¶Механизм действия

Амфотерицин B относится к полиеновым антибиотикам. Его молекула связывается с эргостеролом — стероидным компонентом клеточной мембраны грибов и простейших. В результате в мембране образуются поры, нарушается её барьерная функция, происходит утечка внутриклеточных ионов и гибель клетки.

Липосомальная оболочка состоит из фосфатидилхолина, холестерина и дистеароилфосфатидилглицерола. Она защищает действующее вещество от преждевременного контакта с клетками организма хозяина, но разрушается ферментами (фосфолипазами) в очагах воспаления и в макрофагах, инфицированных паразитом. Таким образом, препарат высвобождается преимущественно там, где находится возбудитель.

¶Применение при лейшманиозе

Основное показание к применению ледизина — висцеральный лейшманиоз, вызываемый простейшими Leishmania donovani и близкими видами. Заболевание распространено в странах Южной Азии, Восточной Африки, Средиземноморья и Латинской Америки. Без лечения висцеральный лейшманиоз почти всегда заканчивается летально.

Липосомальный амфотерицин B считается препаратом первой линии при тяжёлых формах заболевания. Его преимущества перед обычным амфотерицином B и препаратами сурьмы:

• значительно меньшая нефротоксичность;
• возможность применения у пациентов с ослабленным иммунитетом, в том числе при ВИЧ-инфекции;
• более короткие курсы лечения;
• высокая эффективность (по данным клинических исследований, превышающая 90 % при полном курсе).

Препарат вводится внутривенно, обычно в виде инфузии. Схемы лечения различаются в зависимости от региона и чувствительности возбудителя. В эндемичных районах Индии применялись однократные высокодозные схемы, тогда как в других регионах использовались курсы в течение нескольких дней.

Помимо лейшманиоза, ледизин применяется при инвазивных микозах: кандидозе, аспергиллёзе, криптококкозе, мукормикозе, а также при эмпирической терапии лихорадки у пациентов с нейтропенией.

¶Побочные эффекты и ограничения

Несмотря на улучшенный профиль безопасности, ледизин не лишён побочных действий. Наиболее частые из них:

• повышение температуры и озноб во время инфузии;
• тошнота, рвота;
• нарушения функции почек, обычно обратимые;
• снижение уровня калия и магния в крови;
• анемия и тромбоцитопения;
• аллергические реакции, в редких случаях анафилаксия.

К ограничениям относится высокая стоимость препарата, что делает его малодоступным в ряде развивающихся стран, где лейшманиоз наиболее распространён. Для снижения цены Всемирная организация здравоохранения и партнёрские программы negotiated поставки препарата по льготным ценам в эндемичные регионы.

Препарат противопоказан при известной гиперчувствительности к амфотерицину B. С осторожностью применяется при нарушении функции почек и печени, а также в период беременности.

¶Значение

Ледизин рассматривается как один из ключевых препаратов в борьбе с висцеральным лейшманиозом — заболеванием, которое ВОЗ относит к числу забытых тропических болезней. Липосомальная технология доставки, впервые масштабно применённая именно для этого препарата, стала важным этапом в развитии систем направленной доставки лекарств. Опыт создания липосомальных форм амфотерицина B впоследствии использовался при разработке других инкапсулированных препаратов, включая онкологические средства и вакцины.