Кетоназол как противогрибковое средство¶

Кетоназол — синтетическое противогрибковое лекарственное средство из группы азолов, относящееся к подклассу имидазолов. Применяется для лечения дерматомикозов, кандидозов и себорейного дерматита у человека, а также в ветеринарии. Характеризуется широким спектром действия в отношении дерматофитов, дрожжевых и плесневых грибов, однако из-за риска гепатотоксичности при системном применении в современной медицине используется преимущественно наружно.

¶Химическая природа и механизм действия

По химической структуре кетоназол представляет собой производное имидазола — цис-1-ацетил-4-[4-[[2-(2,4-дихлорфенил)-2-(имидазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил]метокси]фенил]пиперазин. Молекулярная масса составляет около 531 г/моль. Вещество плохо растворимо в воде, но хорошо — в органических растворителях, что определяет его способность накапливаться в липидных структурах кожи и её придатков.

Механизм действия основан на подавлении синтеза эргостерола — ключевого компонента клеточной мембраны грибов. Кетоназол ингибирует фермент 14α-деметилазу, относящуюся к системе цитохрома P450. Нарушение синтеза эргостерола повышает проницаемость мембраны, приводит к потере внутриклеточных компонентов и гибели грибковой клетки. В зависимости от концентрации препарат действует фунгистатически или фунгицидно. Устойчивость к кетоназолу развивается медленнее, чем к некоторым другим азолам, что связано с его двойным механизмом влияния на мембранные и окислительные процессы гриба.

¶История создания

Кетоназол был синтезирован в конце 1970-х годов в исследовательских лабораториях бельгийской фармацевтической компании Janssen Pharmaceutica. В 1981 году он был впервые одобрен для клинического применения в США под торговым наименованием «Nizoral». Препарат стал одним из первых пероральных азолов, эффективных при системных микозах, и на протяжении 1980-х годов широко использовался при лечении онихомикозов, кандидоза и дерматофитии. Однако уже к концу десятилетия накопились данные о гепатотоксичности при длительном приёме, что привело к существенному ограничению системного применения. С появлением более безопасных триазолов (флуконазол, итраконазол) кетоназол утратил позиции системного препарата первого выбора, сохранив значение как местное средство.

¶Формы выпуска и применение

Кетоназол выпускается в нескольких лекарственных формах:

Наружные формы наносятся на поражённые участки один-два раза в сутки; длительность терапии зависит от локализации и обычно составляет от двух до шести недель. Шампунь применяется с интервалом в несколько дней, поскольку препарат сохраняет активность в роговом слое кожи длительное время. Пероральная форма в настоящее время используется редко и только по строгим показаниям под контролем функции печени.

¶Спектр активности

Кетоназол активен в отношении:

• дерматофитов родов Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton;
• дрожжевых грибов Candida (включая C. albicans);
• Malassezia furfur — возбудителя отрубевидного лишая и себорейного дерматита;
• некоторых плесневых и диморфных грибов.

Слабее действует на Aspergillus и ряд оппортунистических грибов. Кетоназол также проявляет некоторую активность в отношении грамположительных бактерий, что объясняет его эффективность при смешанных инфекциях кожи.

¶Побочные эффекты и ограничения

При наружном применении возможны местные реакции: зуд, жжение, эритема, сухость кожи, редко — контактный дерматит. Системное всасывание через неповреждённую кожу незначительно, поэтому общетоксические эффекты при местном использовании редки.

Пероральный приём связан с серьёзными рисками:

• гепатотоксичность вплоть до лекарственного гепатита;
• тошнота, рвота, боли в животе;
• головные боли, головокружение;
• нарушения менструального цикла и гинекомастия у мужчин (следствие влияния на синтез стероидных гормонов);
• лекарственные взаимодействия с множеством препаратов из-за ингибирования цитохрома P450.

Именно из-за этих рисков системные формы кетоназола в ряде стран были отозваны или ограничены. В Российской Федерации пероральный кетоназол применяется по решению врача при отсутствии альтернатив.

¶Применение в ветеринарии

В ветеринарной практике кетоназол используется для лечения дерматофитозов у собак, кошек и сельскохозяйственных животных. Назначается внутрь или наружно при микроспории и трихофитии. Дозировка рассчитывается по массе тела; при этом учитывается риск для печени животных. Шампуни с кетоназолом применяются для борьбы с Malassezia у собак при малассезиозном дерматите.

¶Значение и современный статус

Кетоназол остаётся востребованным средством местной терапии микозов благодаря широкому спектру действия, доступности и способности длительно сохраняться в коже. В дерматологии он рассматривается как один из базовых препаратов при себорейном дерматите и отрубевидном лишае. Шампуни на его основе входят в стандарты лечения перхоти, ассоциированной с Malassezia. Системное применение в клинической практике развитых стран практически вытеснено триазолами, однако в отдельных ситуациях кетоназол сохраняет значение как резервный препарат. Включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов ряда стран, в том числе в форме наружного применения.