Карбамазепин как противоэпилептический препарат¶

Карбамазепин — лекарственное средство из группы противоэпилептических препаратов, производное дибензазепина. Применяется главным образом для лечения эпилепсии, а также при невралгии тройничного нерва и ряде психических расстройств. Входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Международное непатентованное наименование — карбамазепин; выпускается под множеством торговых названий, среди которых наиболее известны «Финлепсин», «Тегретол» и «Карбамазепин».

¶История

Карбамазепин был синтезирован в 1953 году швейцарским химиком Вальтером Шиндлером в лабораториях компании Ciba (позднее вошла в состав Novartis). Первоначально соединение не рассматривалось как противосудорожное средство: его структура напоминает трициклические антидепрессанты, и первые исследования касались его психотропных свойств. Противосудорожную активность препарата обнаружили позднее, и с 1962 года он начал применяться в клинической практике в Европе. В 1968 году карбамазепин был одобрен для использования в США. В 1962 году независимо от швейцарских исследователей японский врач Тэцуо Накао описал его эффективность при невралгии тройничного нерва, что положило начало второму крупному направлению применения препарата.

¶Химическая структура и механизм действия

По химическому строению карбамазепин представляет собой 5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид. Это белый кристаллический порошок, практически нерастворимый в воде, но растворимый в органических растворителях.

Основной механизм действия связан с блокадой потенциалзависимых натриевых каналов в мембранах нейронов. Это приводит к стабилизации мембраны и снижению способности нейрона к генерации повторных высокочастотных разрядов, что лежит в основе противосудорожного эффекта. Кроме того, препарат влияет на обмен некоторых нейромедиаторов. Активный метаболит карбамазепина — карбамазепин-10,11-эпоксид — также обладает противосудорожной активностью.

¶Показания к применению

Карбамазепин применяется при следующих состояниях:

• Эпилепсия. Препарат эффективен при парциальных (фокальных) приступах, в том числе со вторичной генерализацией, а также при генерализованных тонико-клонических приступах. При абсансах и миоклонических приступах он малоэффективен или противопоказан.
• Невралгия тройничного нерва. Карбамазепин остаётся препаратом первого выбора при этом заболевании и способен полностью устранять болевые пароксизмы у значительной части пациентов.
• Психиатрия. Используется как нормотимик при биполярном аффективном расстройстве для профилактики фаз, а также при некоторых формах агрессивного поведения и импульсивности.
• Другие болевые синдромы. Иногда применяется при диабетической нейропатии и некоторых других нейропатических болях.

¶Фармакокинетика

При приёме внутрь карбамазепин всасывается медленно и не полностью, что обусловливает постепенное нарастание концентрации в крови. Биодоступность составляет около 70–80 %. Препарат метаболизируется в печени, главным образом ферментом CYP3A4, с образованием активного метаболита. Период полувыведения при однократном приёме составляет около 25–65 часов, но при длительном приёме снижается до 12–17 часов из-за аутоиндукции печёночных ферментов. Это явление — индукция микросомальных ферментов печени — лежит в основе множества лекарственных взаимодействий.

¶Побочные эффекты и меры предосторожности

Наиболее частые нежелательные реакции:

• головокружение, сонливость, атаксия, диплопия — особенно в начале лечения;
• тошнота, сухость во рту, запоры;
• гипонатриемия, связанная с задержкой воды (синдром неадекватной секреции АДГ);
• кожные высыпания, в редких случаях — тяжёлые реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз;
• лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз (редко);
• гепатотоксичность.

Из-за риска гематологических осложнений рекомендуется периодический контроль формулы крови. Препарат противопоказан при нарушениях проводимости сердца, заболеваниях костного мозга в анамнезе, порфирии, а также при одновременном приёме ингибиторов МАО. Карбамазепин не рекомендуется при беременности из-за риска врождённых пороков развития, хотя в отдельных случаях его применение возможно при тщательной оценке соотношения пользы и риска.

¶Лекарственные взаимодействия

Карбамазепин является мощным индуктором ферментов цитохрома P450, что ускоряет метаболизм многих лекарств и снижает их эффективность. К таким препаратам относятся оральные контрацептивы, антикоагулянты, некоторые антибиотики, противоэпилептические средства, антипсихотики. В свою очередь, концентрация самого карбамазепина повышается под действием ингибиторов CYP3A4, например макролидов и некоторых противогрибковых средств, что увеличивает риск токсичности.

¶Формы выпуска и дозирование

Карбамазепин выпускается в виде таблеток по 100, 200 и 400 мг, а также в форме пролонгированных (ретардных) таблеток и суспензии для приёма внутрь. Дозу подбирают индивидуально, начиная с небольших значений и постепенно увеличивая. Обычная поддерживающая доза для взрослых при эпилепсии составляет 600–1200 мг в сутки, разделённых на два-три приёма. При невралгии тройничного нерва начальная доза ниже — около 200–400 мг в сутки.

¶Значение в медицине

Карбамазепин относится к базовым противоэпилептическим средствам и на протяжении десятилетий остаётся препаратом первой линии при фокальных приступах и невралгии тройничного нерва. Его открытие стимулировало разработку других препаратов того же класса, в частности окскарбазепина, который имеет сходный механизм действия, но лучше переносится. Несмотря на появление новых антиконвульсантов, карбамазепин сохраняет позиции благодаря доказанной эффективности, доступности и широкому опыту применения.