Ингибиторы кальциневрина в трансплантологии¶

Ингибиторы кальциневрина в трансплантологии — класс иммуносупрессивных лекарственных средств, применяемых для профилактики и лечения отторжения пересаженных органов. Основу класса составляют циклоспорин и такролимус; их механизм действия связан с подавлением кальциневрина — фермента (фосфатазы), необходимого для активации Т-лимфоцитов.

¶Механизм действия

Кальциневрин (протеинфосфатаза 2B) активируется при повышении концентрации ионов кальция в цитоплазме Т-клетки. Он дефосфорилирует транскрипционный фактор NFAT, после чего тот проникает в ядро и запускает синтез интерлейкина-2 — ключевого цитокина, стимулирующего пролиферацию Т-лимфоцитов и развитие иммунного ответа.

Препараты класса действуют через внутриклеточные белки-иммунофилины:

• Циклоспорин связывается с циклофилином;
• Такролимус связывается с FKBP-12.

Образовавшийся комплекс ингибирует кальциневрин, блокируя дефосфорилирование NFAT. В результате подавляется транскрипция гена интерлейкина-2 и других цитокинов, а активация и пролиферация Т-лимфоцитов тормозятся. Действие избирательно затрагивает лимфоциты, поскольку именно в них этот сигнальный путь играет ведущую роль.

¶Препараты и характеристики

Циклоспорин был выделен в 1970-х годах и с 1983 года применяется в клинической практике, что радикально улучшило выживаемость трансплантатов. Такролимус внедрён в 1990-х и постепенно стал препаратом выбора в большинстве протоколов.

¶Применение

Ингибиторы кальциневрина используются при пересадке:

• почки;
• печени;
• сердца;
• лёгких;
• поджелудочной железы;
• кишечника.

Обычно их назначают в составе комбинированной схемы с глюкокортикоидами и антиметаболитами (микофенолата мофетил, азатиоприн) либо с ингибиторами mTOR (сиролимус, эверолимус). Комбинация позволяет снизить дозы каждого препарата и уменьшить токсичность. Также препараты применяются при лечении аутоиммунных и аллергических заболеваний (атопический дерматит, псориаз, увеит), однако в трансплантологии их значение наибольшее.

¶Побочные эффекты и ограничения

Основные нежелательные реакции:

• нефротоксичность — наиболее значимое ограничение, особенно для циклоспорина;
• артериальная гипертензия;
• нейротоксичность (тремор, головная боль, парестезии);
• гипергликемия и диабет (чаще при такролимусе);
• гиперплазия дёсен, гирсутизм (циклоспорин);
• повышенный риск инфекций и лимфопролиферативных заболеваний.

Из-за метаболизма через CYP3A4 возможны многочисленные лекарственные взаимодействия: макролиды, азоловые антимикотики, грейпфрутовый сок повышают концентрацию, а рифампицин, некоторые противосудорожные средства — снижают. Это требует терапевтического лекарственного мониторинга — регулярного измерения концентрации препарата в крови для поддержания узкого целевого диапазона.

¶Мониторинг и современное положение

Контроль концентрации проводят методом иммуноанализа или хроматографии; целевые значения зависят от органа, срока после трансплантации и комбинации препаратов. Передозировка ведёт к токсичности, недостаточная доза — к отторжению.

Несмотря на появление новых иммуносупрессантов, ингибиторы кальциневрина остаются базисом большинства схем профилактики отторжения. Ведутся разработки менее нефротоксичных аналогов и препаратов с избирательным действием, однако на начало XXI века альтернатив, полностью заменяющих этот класс, не создано.