Ингибиторы ароматазы: механизм и применение¶

Ингибиторы ароматазы — класс лекарственных препаратов, подавляющих активность фермента ароматазы (кодируется геном CYP19A1), который катализирует превращение андрогенов в эстрогены. Блокируя этот фермент, препараты снижают концентрацию эстрогенов в организме, что делает их ключевым инструментом эндокринной терапии гормонозависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузе, а также применяются при ряде других состояний.

¶Механизм действия

Ароматаза относится к семейству цитохромов P450 и локализуется в эндоплазматическом ретикулуме клеток яичников, жировой ткани, мышц, печени и опухолевой ткани. Фермент последовательно превращает андростендион в эстрон и тестостерон в эстрадиол через реакции гидроксилирования и удаления метильной группы. У женщин репродуктивного возраста основной источник эстрогенов — яичники, поэтому подавление ароматазы там менее эффективно; в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно путём периферической ароматизации андрогенов, и ингибиторы ароматазы становятся высокоэффективны.

¶Классификация

По химической структуре и механизму связывания с ферментом выделяют два основных типа.

¶Стероидные (необратимые) ингибиторы

Имеют андрогеноподобную структуру и ковалентно связываются с активным центром ароматазы, необратимо инактивируя фермент. К ним относится эксеместан. Из-за структурного сходства с андрогенами может обладать слабой андрогенной активностью.

¶Нестероидные (обратимые) ингибиторы

Конкурентно и обратимо связываются с гемом цитохрома P450 ароматазы. Представители: анастрозол, летрозол. Это наиболее широко применяемая группа.

По поколениям:

¶Применение

¶Рак молочной железы

Основное показание — гормоноположительный (ER+) рак молочной железы у женщин в постменопаузе. Препараты применяются:

• в адъювантном режиме после операции для снижения риска рецидива;
• в неоадъювантной терапии для уменьшения опухоли до операции;
• при метастатическом заболевании как терапия первой или второй линии.

Ингибиторы ароматазы третьего поколения превосходят тамоксифен по снижению риска рецидива у постменопаузальных женщин, но уступают ему по профилю влияния на костную ткань и липиды.

¶Другие показания

• Индукция овуляции — летрозол применяется при ановуляции, в том числе при синдроме поликистозных яичников.
• Эндометриоз и связанные состояния — снижение эстрогенов уменьшает рост эндометрия.
• Гинекомастия и некоторые эндокринные нарушения у мужчин.
• Стимуляция роста у подростков с низкорослостью — в сочетании с гормоном роста (ограниченное, специализированное применение).

¶Побочные эффекты

Поскольку препараты резко снижают уровень эстрогенов, возникают симптомы эстрогенной недостаточности:

• приливы, потливость;
• сухость влагалища, снижение либидо;
• артралгии и миалгии;
• повышенный риск остеопороза и переломов;
• повышение уровня холестерина, умеренный кардиоваскулярный риск.

Для профилактики потери костной массы назначают кальций, витамин D и бисфосфонаты, а также контроль минеральной плотности костей.

¶Сравнение с другими видами эндокринной терапии

• Тамоксифен — модулятор эстрогеновых рецепторов; действует на рецепторы, а не на синтез эстрогенов.
• Фулвестрант — антагонист и деградатор эстрогеновых рецепторов.
• Агонисты ГнРГ — подавляют функцию яичников, применяются у пременопаузальных женщин.

Ингибиторы ароматазы у пременопаузальных пациенток применяются только в сочетании с подавлением функции яичников.

¶Особенности и ограничения

• Эффективны только при гормонозависимых опухолях (ER+).
• Не применяются у беременных.
• Требуют мониторинга костной плотности и липидного профиля.
• Резистентность может развиваться через активацию альтернативных путей роста опухоли.

¶Историческая справка

Аминоглутетимид (I поколение) применялся с 1970-х годов, но из-за неселективности и токсичности был вытеснен. Анастрозол и летрозол внедрены в 1990-х годах и с тех пор стали стандартом адъювантной терапии. Исследования ATAC и BIG 1-98 подтвердили их преимущество над тамоксифеном у постменопаузальных женщин.