Иматиб — препарат для лечения хронического миелолейкоза¶

Иматиб — торговое наименование лекарственного препарата на основе действующего вещества иматиниба мезилата (imatinib mesylate), применяемого в таргетной терапии онкологических и гематологических заболеваний. Относится к классу ингибиторов протеинкиназ (низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназ). Препарат выпускается в форме таблеток, покрытых оболочкой, для приёма внутрь. Иматиниб стал первым в истории таргетным противоопухолевым средством, доказавшим эффективность при хроническом миелолейкозе, и считается одним из наиболее значимых достижений молекулярной онкологии конца XX — начала XXI века.

¶История создания

Иматиниб был разработан в 1990-х годах в результате исследований, направленных на поиск соединений, способных избирательно подавлять активность аномального белка, возникающего при хроническом миелолейкозе. В основе открытия лежала расшифровка филадельфийской хромосомы — патологической структуры, образующейся в результате реципрокной транслокации между 9-й и 22-й хромосомами. Эта транслокация приводит к слиянию генов BCR и ABL и образованию химерного белка BCR-ABL, обладающего повышенной тирозинкиназной активностью.

Препарат был создан в компании Ciba-Geigy (позднее вошедшей в состав Novartis). В 1998 году начались клинические испытания, показавшие высокую эффективность при хроническом миелолейкозе. В 2001 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило препарат в ускоренном порядке — это стало одним из самых быстрых одобрений противоопухолевого средства в истории. Позднее препарат был зарегистрирован в большинстве стран мира, включая Россию.

¶Механизм действия

Иматиниб является конкурентным ингибитором тирозинкиназ. Он связывается с АТФ-связывающим участком фермента BCR-ABL и блокирует передачу сигнала, стимулирующего неконтролируемое размножение лейкозных клеток. В результате опухолевые клетки теряют способность к пролиферации и вступают в апоптоз (запрограммированную гибель).

Помимо BCR-ABL, иматиниб подавляет активность рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) и рецепторов фактора стволовых клеток (c-KIT). Именно это свойство обеспечило его применение при гастроинтестинальных стромальных опухолях (GIST), в патогенезе которых часто участвуют мутации гена KIT.

¶Показания к применению

Основные показания к назначению препарата:

• Хронический миелолейкоз — впервые выявленный у взрослых и детей, а также при отсутствии эффекта предшествующей терапии.
• Гастроинтестинальные стромальные опухоли — неоперабельные и/или метастатические формы с подтверждённой экспрессией c-KIT.
• Миелодиспластические и миелопролиферативные заболевания, связанные с перестройками гена PDGFR.
• Системный мастоцитоз без мутации D816V.
• Острый лимфобластный лейкоз с филадельфийской хромосомой (в составе комбинированной терапии).

¶Дозировка и форма выпуска

Препарат выпускается в виде таблеток по 100 и 400 мг. Дозировка подбирается индивидуально в зависимости от заболевания, стадии, массы тела и переносимости. При хроническом миелолейкозе стандартная начальная доза для взрослых составляет 400 мг в сутки; при переходе в фазу акселерации или бластный криз доза может увеличиваться до 600–800 мг. Таблетки принимают во время еды, запивая водой.

¶Побочные эффекты

Профиль безопасности иматиниба изучен достаточно подробно. Наиболее частые нежелательные реакции:

• тошнота, рвота, диарея, боли в животе;
• отёки, прежде всего периорбитальные и отёки нижних конечностей;
• мышечные судороги и боли в костях;
• кожная сыпь, зуд;
• утомляемость, головная боль;
• анемия, нейтропения, тромбоцитопения.

Реже наблюдаются нарушения функции печени, сердечная недостаточность, интерстициальные заболевания лёгких. При длительном приёме возможно развитие устойчивости (резистентности) к препарату, чаще всего связанной с новыми мутациями в домене киназы BCR-ABL.

¶Значение и место в терапии

Появление иматиниба радикально изменило прогноз при хроническом миелолейкозе. Если до начала 2000-х годов пятилетняя выживаемость при этом заболевании составляла порядка 30 %, то на фоне терапии иматинибом она превышает 85–90 %. Препарат перевёл хронический миелолейкоз из фатального заболевания в категорию контролируемых хронических состояний, требующих длительного приёма поддерживающей терапии.

Иматиниб стал моделью для разработки последующих поколений ингибиторов тирозинкиназ — дазатиниба, нилотиниба, бозутиниба и других. Он также продемонстрировал принципиальную возможность создания препаратов, действующих на конкретную молекулярную мишень, что заложило основу современной персонализированной онкологии.

¶Аналоги и дженерики

После истечения патентной защиты в ряде стран появились воспроизведённые препараты (дженерики) иматиниба. Они содержат то же действующее вещество и выпускаются под различными торговыми наименованиями. Биоэквивалентность дженериков подтверждается исследованиями в соответствии с требованиями регуляторных органов. В России зарегистрировано несколько воспроизведённых препаратов иматиниба.

¶Правовой статус

Иматиниб включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) Российской Федерации. Отпускается по рецепту врача. Терапия проводится под наблюдением гематолога или онколога с регулярным контролем анализа крови и молекулярного ответа.