Гликлазид: пероральный сахароснижающий препарат¶

Гликлазид — синтетическое гипогликемическое средство, относящееся к классу производных сульфонилмочевины второй генерации. Применяется для лечения сахарного диабета 2-го типа. Механизм действия основан на стимуляции секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы. Отличительной особенностью препарата является наличие в молекуле тетрагидроциклопентанпиррольного кольца, что придаёт ему дополнительные гемоваскулярные свойства, отличающие его от других представителей группы.

¶История и разработка

Гликлазид был синтезирован в 1960-х годах во Франции в лабораториях компании Servier. В 1970 году препарат был впервые одобрен для клинического применения. Он стал одним из первых представителей так называемых препаратов второй генерации сульфонилмочевины, которые отличались от более ранних средств (толбутамида, хлорпропамида) меньшей частотой побочных эффектов и более удобным режимом дозирования.

В 1972 году гликлазид был зарегистрирован во Франции, а затем постепенно распространился в других странах Европы, Азии и Латинской Америки. В СССР и России препарат применяется с 1980-х годов. В 2000-х годах была разработана модифицированная форма с контролируемым высвобождением (гликлазид МВ), которая обеспечивает более стабильную концентрацию вещества в крови и позволяет принимать препарат один раз в сутки.

¶Химическая структура и свойства

По химическому строению гликлазид представляет собой N-(гексагидроциклопента[c]пиррол-2(1H)-илкарбамоил)-4-метилбензолсульфонамид. Молекулярная формула — C15H21N3O3S. Молекулярная масса составляет 323,41 г/моль.

Препарат представляет собой белый кристаллический порошок, практически нерастворимый в воде, слабо растворимый в этаноле и хорошо растворимый в хлороформе и диметилформамиде. Температура плавления — около 180 °C.

¶Механизм действия

Гликлазид относится к препаратам сульфонилуреидного ряда. Его действие реализуется через связывание с специфическими рецепторами на мембране β-клеток поджелудочной железы, ассоциированными с АТФ-зависимыми калиевыми каналами. Блокада этих каналов приводит к деполяризации мембраны, открытию кальциевых каналов и входу ионов кальция в клетку. Повышение внутриклеточной концентрации кальция стимулирует экзоцитоз инсулина.

Помимо основного эффекта, гликлазид обладает рядом дополнительных свойств:

• снижает агрегацию тромбоцитов;
• улучшает микроциркуляцию;
• повышает чувствительность периферических тканей к инсулину;
• уменьшает окислительный стресс в сосудистой стенке;
• способствует нормализации липидного профиля.

Эти эффекты связывают с наличием в молекуле гликлазида свободнорадикального «ловушки» — тетрагидроциклопентанпиррольной группы, которая нейтрализует активные формы кислорода.

¶Показания и применение

Основное показание к применению гликлазида — сахарный диабет 2-го типа у взрослых, когда диета, физическая нагрузка и снижение массы тела не обеспечивают достаточного контроля гликемии. Препарат может использоваться как в монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими средствами: метформином, ингибиторами ДПП-4, агонистами рецепторов ГПП-1, инсулином.

Гликлазид выпускается в двух основных формах:

Обычная форма принимается во время еды для уменьшения риска гипогликемии. Модифицированная форма благодаря гидрофильной матрице обеспечивает постепенное высвобождение активного вещества в течение суток.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь гликлазид быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность составляет около 97 %. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2–4 часа для обычной формы и через 6–12 часов для модифицированной. Связь с белками плазмы — около 95 %.

Метаболизм происходит в печени с образованием нескольких неактивных метаболитов. Период полувыведения составляет 10–12 часов. Выводится преимущественно почками — около 70 % в виде метаболитов и 10–20 % в неизменённом виде. У пациентов с почечной недостаточностью возможна кумуляция препарата, что требует коррекции дозы.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частым нежелательным эффектом является гипогликемия, особенно при пропуске приёма пищи, интенсивной физической нагрузке или одновременном употреблении алкоголя. Реже наблюдаются:

• диспептические явления (тошнота, диарея, металлический привкус);
• кожные аллергические реакции;
• гематологические нарушения (лейкопения, тромбоцитопения) — крайне редко;
• холестатическая желтуха — в единичных случаях.

Противопоказания включают сахарный диабет 1-го типа, диабетический кетоацидоз, тяжёлую почечную и печёночную недостаточность, беременность и период лактации, индивидуальную непереносимость сульфонилуреидов.

¶Место в терапии

Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения и национальных клинических руководств, гликлазид остаётся одним из наиболее доступных и широко применяемых пероральных сахароснижающих препаратов, особенно в странах с ограниченными ресурсами. Его преимуществами являются низкая стоимость, доказанная эффективность в снижении уровня гликированного гемоглобина (на 1–2 %) и наличие дополнительных сосудистых эффектов.

В то же время современные рекомендации отдают предпочтение метформину как препарату первой линии, а также новым классам — ингибиторам SGLT2 и агонистам ГПП-1, которые обладают доказанными кардио- и нефропротективными свойствами. Гликлазид чаще используется в качестве препарата второй линии или в комбинированной терапии.

¶Исследования

Крупное международное исследование ADVANCE (2008), включившее более 11 тысяч пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, показало, что интенсивный контроль гликемии с использованием гликлазида МВ в комбинации с другими препаратами снижает риск микроангиопатических осложнений, в частности нефропатии. При этом не было выявлено значимого увеличения сердечно-сосудистой смертности, что подтвердило безопасность препарата.