Гипометилирующие препараты в лечении опухолей¶

Гипометилирующие препараты — класс противоопухолевых лекарственных средств, способных снижать степень метилирования ДНК в клетках. Метилирование цитозиновых оснований в составе CpG-динуклеотидов является одной из ключевых эпигенетических модификаций, регулирующих экспрессию генов; его избыток в промоторных областях генов-супрессоров опухолевого роста ведёт к их неактивности. Гипометилирующие агенты (в англоязычной литературе — hypomethylating agents, HMA) реактивируют такие гены и применяются прежде всего при миелодиспластическом синдроме и острых миелоидных лейкозах.

¶Механизм действия

Препараты этой группы являются аналогами нуклеозидов — цитидина или дезоксицитидина. Попадая в клетку, они фосфорилируются и встраиваются в ДНК вместо природного цитозина. Фермент ДНК-метилтрансфераза (DNMT), отвечающий за перенос метильной группы, ковалентно связывается с аномальным основанием и инактивируется. В результате при последующих циклах репликации метилирование не воспроизводится, и промоторы генов-супрессоров постепенно деметилируются.

Различают два основных соединения:

• Азацитидин (5-азацитидин) — встраивается преимущественно в РНК (около 80–90 %) и в меньшей степени в ДНК; оказывает также цитотоксическое действие на быстро делящиеся клетки.
• Децитабин (5-аза-2′-дезоксицитидин) — встраивается только в ДНК, обладает более выраженным гипометилирующим эффектом.

Оба препарата действуют в низких дозах преимущественно эпигенетически, тогда как в высоких дозах проявляют прямую цитотоксичность.

¶История

Азацитидин был синтезирован в Чехословакии в 1964 году (Ф. Шорм и коллеги) как цитостатик. Его эпигенетический механизм был описан позднее, в 1980-х годах. Децитабин синтезирован в 1964 году в США. Оба препарата первоначально применялись в высоких дозах с ограниченным успехом из-за токсичности; возвращение к ним произошло в 2000-х годах после разработки низкодозных схем. Одобрение FDA: азацитидин — в 2004 году, децитабин — в 2006 году.

¶Применение

Основные показания:

• Миелодиспластический синдром (МДС) — заболевание костного мозга с цитопениями и риском трансформации в острый лейкоз. HMA — терапия первой линии у пациентов, не подходящих для трансплантации.
• Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) — у пожилых пациентов и при неблагоприятном цитогенетическом прогнозе.
• Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ).

Применяются в виде внутривенных или подкожных инъекций курсами (обычно 5–7 дней каждые 4 недели). Эффект оценивается после нескольких циклов.

¶Ограничения и побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные явления — миелосупрессия (нейтропения, тромбоцитопения, анемия), инфекции, тошнота, утомляемость. Ответ на терапию наблюдается не у всех пациентов и часто требует нескольких месяцев. При прогрессировании заболевания после HMA прогноз неблагоприятный.

Препараты не излечивают большинство пациентов радикально; их основная цель — контроль заболевания, уменьшение потребности в трансфузиях и отсрочка трансформации в лейкоз. У части больных единственным потенциально излечивающим методом остаётся аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

¶Исследования

Изучается комбинация HMA с ингибиторами BCL-2 (венетоклакс), таргетными агентами и иммуномодуляторами. Ведутся работы по пероральным формам (азацитидин в таблетках, ингибиторы DNMT нового поколения), а также по применению гипометилирующих агентов при солидных опухолях, однако там их эффективность пока ограничена.