Венетоклакс — ингибитор белка BCL-2¶

Венетоклакс — это низкомолекулярный лекарственный препарат класса ингибиторов белка BCL-2, применяемый преимущественно в онкогематологии для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза и острого миелоидного лейкоза. Он избирательно связывается с антиапоптотическим белком BCL-2 и восстанавливает естественный процесс программируемой гибели опухолевых клеток. Международное непатентованное наименование — венетоклакс; торговое название — Венклекста.

¶Механизм действия

Белок BCL-2 относится к семейству регуляторов апоптоза и в норме защищает клетки от преждевременной гибели. При ряде гематологических опухолей его повышенная экспрессия позволяет злокачественным лимфоцитам избегать апоптоза. Венетоклакс занимает гидрофобный карман белка BCL-2, вытесняя проапоптотические белки (например, BIM) и запуская каскад реакций, приводящих к гибели клетки. Препарат действует независимо от мутационного статуса TP53, что важно для пациентов с неблагоприятным прогнозом.

¶История и разработка

Молекула была создана в ходе программы по поиску ингибиторов BCL-2, начатой в 1990-х годах на основе изучения навитоклакса. Длительная оптимизация структуры позволила получить соединение ABT-199 (венетоклакс) с высокой аффинностью к BCL-2 и сниженным влиянием на тромбоциты (белок BCL-XL). Препарат разработан компанией AbbVie. Одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза получено в 2016 году.

¶Применение

Основные показания:

• хронический лимфоцитарный лейкоз (в том числе с делецией 17p);
• острый миелоидный лейкоз у пациентов, которым не показана интенсивная химиотерапия (в комбинации с гипометилирующими агентами);
• в исследовательских протоколах — при других B-клеточных лимфопролиферативных заболеваниях.

Схема терапии включает этап постепенного повышения дозы (рамп-ап), что снижает риск синдрома лизиса опухоли — наиболее серьёзного осложнения на начальном этапе лечения.

¶Безопасность и нежелательные явления

К типичным побочным эффектам относятся нейтропения, анемия, тромбоцитопения, инфекции, тошнота и диарея. Ключевой риск — синдром лизиса опухоли, требующий мониторинга электролитов и функции почек. Из-за взаимодействия с изоферментом CYP3A4 возможны лекарственные взаимодействия с азоловыми антимикотиками и другими препаратами.

¶Значение

Венетоклакс стал первым одобренным ингибитором BCL-2 и одним из примеров таргетной терапии, направленной на восстановление апоптоза. Его появление изменило подходы к лечению хронического лимфоцитарного лейкоза, позволив отказаться от части схем химиоиммунотерапии у отдельных групп пациентов. Препарат включён в клинические рекомендации ряда стран и продолжает изучаться в комбинированных режимах.