Фосампренавир — антиретровирусный препарат¶

Фосампренавир — антиретровирусный лекарственный препарат, применяемый для лечения ВИЧ-инфекции. Относится к классу ингибиторов протеазы ВИЧ и представляет собой фосфорный пролекарственный эфир ампренавира: в организме фосампренавир быстро превращается в активное вещество ампренавир, которое подавляет фермент протеазу вируса. Выпускается в форме перорального раствора под торговым наименованием Лексива (Lexiva) в ряде стран, в том числе в США, и Телзир (Telzir) в Европе; в России зарегистрирован как Фосампренавир. Применяется преимущественно в составе комбинированной антиретровирусной терапии у взрослых и детей.

¶Химическая природа

Фосампренавир по химической структуре является фосфоновым эфиром ампренавира — соединением, в котором гидроксильная группа ампренавира этерифицирована фосфатной группой. Молекулярная формула — C₂₅H₃₆N₃O₉P, молярная масса около 585,5 г/моль. Фосампренавир кальция — соль, используемая в лекарственной форме.

Пролекарство не обладает собственной противовирусной активностью. После приёма внутрь оно гидролизуется в кишечном эпителии и печени с отщеплением фосфатной группы, высвобождая ампренавир. Такое «маскирование» полярной группы резко повышает растворимость и биодоступность при пероральном приёме по сравнению с самим ампренавиром, который практически не всасывается.

¶Механизм действия

Ампренавир — конкурентный ингибитор аспартатной протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Протеаза необходима вирусу для расщепления предшественников вирусных белков (полипротеинов gag и gag-pol) на зрелые функциональные компоненты. Блокируя активный центр фермента, ампренавир препятствует образованию зрелых вирионов; в результате образуются неинфекционные, структурно неполноценные вирусные частицы. Препарат действует как на лабораторные, так и на клинические изоляты ВИЧ, включая штаммы, устойчивые к некоторым другим ингибиторам протеазы, хотя перекрёстная резистентность внутри класса возможна.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь фосампренавир быстро всасывается и уже в стенке кишечника превращается в ампренавир. Максимальная концентрация ампренавира в плазме достигается примерно через 1–2 часа. Биодоступность существенно зависит от пищи и от совместно принимаемых препаратов. Ампренавир в значительной степени связывается с белками плазмы (около 90 %), метаболизируется главным образом в печени с участием изофермента CYP3A4, выводится преимущественно с калом и частично с мочой.

Из-за активного метаболизма через CYP3A4 фосампренавир обладает выраженным лекарственным взаимодействием. Для повышения концентрации и уменьшения частоты приёма его часто комбинируют с низкими дозами ритонавира (так называемое «бустирование»), который ингибирует CYP3A4. Существуют данные о применении и без бустирования, однако такая схема менее распространена.

¶Применение

Фосампренавир применяется в составе комбинированной антиретровирусной терапии (АРТ) у взрослых, подростков и детей с ВИЧ-1-инфекцией. Как и другие ингибиторы протеазы, он не используется в монотерапии из-за быстрого развития резистентности; его назначают в сочетании с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы или другими препаратами.

Лекарственные формы включают таблетки и пероральную суспензию. Дозировка подбирается индивидуально с учётом массы тела, функции печени и почек, а также сопутствующих препаратов. Приём возможен независимо от приёма пищи, хотя определённые режимы питания влияют на всасывание. У пациентов с нарушением функции печени требуется коррекция дозы.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частые нежелательные реакции — диарея, тошнота, головная боль, сыпь, повышение активности печёночных ферментов, гиперлипидемия. Описаны случаи тяжёлых кожных реакций, включая синдром Стивенса — Джонсона, а также серьёзные нарушения функции печени. Как и другие ингибиторы протеазы, фосампренавир может влиять на распределение жировой ткани (липодистрофия) и повышать риск метаболических нарушений.

Препарат противопоказан при гиперчувствительности к ампренавиру или фосампренавиру, при тяжёлой печёночной недостаточности. Требуется осторожность при одновременном приёме с препаратами, метаболизирующимися через CYP3A4, — в частности, с некоторыми антиаритмиками, противосудорожными средствами, рифампицином, зверобоем, а также с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы в высоких дозах.

¶Место в терапии ВИЧ

Фосампренавир был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2003 году и с тех пор вошёл в число ингибиторов протеазы, используемых в схемах АРТ. В клинических исследованиях комбинации на его основе демонстрировали вирусологическую эффективность, сопоставимую с другими усиленными ингибиторами протеазы, при приемлемом профиле переносимости.

С развитием новых классов препаратов — интегразных ингибиторов и ингибиторов обратной транскриптазы нового поколения — роль ингибиторов протеазы, включая фосампренавир, в схемах первой линии в ряде стран снизилась. Тем не менее препарат сохраняет значение как компонент резервных и альтернативных схем, при непереносимости или резистентности к другим средствам. Он включён в клинические рекомендации по лечению ВИЧ-инфекции, в том числе в перечни Всемирной организации здравоохранения.

¶Классификация и аналоги

Фосампренавир относится к группе ингибиторов протеазы ВИЧ наряду с такими препаратами, как ритонавир, лопинавир, атазанавир, дарунавир, саквинавир, нелфинавир и типранавир. Внутри класса различаются по спектру активности, профилю побочных эффектов, кратности приёма и взаимодействиям с другими лекарствами. Фосампренавир отличается от большинства аналогов тем, что применяется в виде пролекарства, что улучшает его пероральную биодоступность.

¶Правовой статус

В разных странах фосампренавир отпускается по рецепту. В России препарат зарегистрирован и входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, что обеспечивает его доступность в рамках государственных программ лечения ВИЧ-инфекции. Патентная защита оригинального препарата в ряде юрисдикций истекла, что открыло возможность производства воспроизведённых (дженерических) версий.

¶Итоговые сведения

Фосампренавир — пролекарство ампренавира, ингибитор протеазы ВИЧ, применяемый в комбинированной терапии ВИЧ-инфекции. Его ключевые особенности — высокая биодоступность за счёт фосфатной модификации, необходимость учёта лекарственных взаимодействий через CYP3A4 и применение преимущественно в составе усиленных схем. Наряду с другими ингибиторами протеазы он остаётся одним из доступных компонентов антиретровирусной терапии, хотя в схемах первой линии его значение в последние годы уменьшилось.