Флутамид как антиандрогенный препарат¶

Флутамид — синтетическое нестероидное антиандрогенное лекарственное средство, применяемое главным образом для лечения заболеваний, зависящих от андрогенов, прежде всего рака предстательной железы. По химической структуре представляет собой замещённый анилид (производное анилида), не имеющий стероидного скелета, что отличает его от стероидных антиандрогенов. Препарат блокирует связывание тестостерона и дигидротестостерона с андрогеновыми рецепторами в клетках-мишенях, тормозя андрогензависимую пролиферацию тканей.

¶История

Флутамид был синтезирован в 1967 году в исследовательских лабораториях компании Schering-Plough (США). В 1989 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило его применение при раке предстательной железы. Препарат стал одним из первых нестероидных антиандрогенов, вошедших в широкую клиническую практику, и долгое время оставался базовым средством гормональной терапии. Позднее были разработаны более селективные и potent нестероидные антиандрогены — бикалутамид, нилутамид, энзалутамид, что постепенно сузило нишу флутамида.

¶Механизм действия

Флутамид действует как конкурентный антагонист андрогеновых рецепторов. Он связывается с рецептором в цитоплазме и ядре клетки-мишени, препятствуя взаимодействию рецептора с естественными лигандами — тестостероном и его более активным метаболитом дигидротестостероном. В результате нарушается транслокация рецептора в ядро и активация андрогензависимых генов, что ведёт к подавлению роста опухолевых клеток предстательной железы и уменьшению объёма андрогензависимых тканей.

Основной активный метаболит — 2-гидроксифлутамид — обладает значительно более высокой антиандрогенной активностью, чем исходное соединение, и определяет большую часть клинического эффекта. Период полувыведения метаболита из плазмы составляет около 6–10 часов, что требует приёма препарата несколько раз в сутки.

¶Формы выпуска и дозирование

Выпускается в виде таблеток для приёма внутрь, обычно по 250 мг. При монотерапии рака предстательной железы стандартная схема — 250 мг три раза в сутки. В комбинации с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) применяется для предотвращения «вспышки» тестостерона в первые недели терапии. Биодоступность при приёме внутрь высокая, пища не оказывает существенного влияния на всасывание.

¶Применение

¶Рак предстательной железы

Основное показание — распространённый и метастатический рак предстательной железы. Флутамид используется как в монотерапии, так и в составе комбинированной андрогенной блокады: агонист ГнРГ подавляет продукцию тестостерона, а флутамид блокирует рецепторы, устраняя эффект остаточных андрогенов надпочечникового происхождения. Применяется также при гормонорезистентных формах в качестве второй линии.

¶Другие показания

• Гиперплазия предстательной железы (доброкачественная) — в ряде стран ограниченно.
• Гиперсексуальность и парафилии у мужчин — как средство снижения либидо.
• Акне и гирсутизм у женщин — в комбинации с оральными контрацептивами.
• Андрогензависимые алопеции.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции связаны с андрогенной недостаточностью: снижение либидо, эректильная дисфункция, гинекомастия и болезненность молочных желез. Возможны желудочно-кишечные расстройства (тошнота, диарея), головная боль, повышенная утомляемость. Редко — гепатотоксичность, вплоть до тяжёлого поражения печени, поэтому при длительной терапии требуется контроль печёночных ферментов. Описаны случаи интерстициального пневмонита и фотосенсибилизации.

¶Противопоказания

• Повышенная чувствительность к флутамиду.
• Тяжёлая печёночная недостаточность.
• Беременность и период лактации.
• Детский возраст (без специальных показаний).

¶Особенности и ограничения

Флутамид относится к препаратам первой генерации нестероидных антиандрогенов. По сравнению с бикалутамидом он уступает по селективности и безопасности, чаще вызывает гепатотоксические реакции. В развитых странах его применение при раке предстательной железы в значительной степени вытеснено более современными средствами. Тем не менее препарат остаётся доступным и используется в ряде регионов из-за низкой стоимости.

При монотерапии возможно парадоксальное повышение уровня тестостерона в крови, поскольку блокада рецепторов гипофиза нарушает отрицательную обратную связь. Это учитывается при выборе схемы лечения.

¶Правовой статус

В России флутамид зарегистрирован как рецептурный лекарственный препарат. Отпускается только по назначению врача. Включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов в отдельных редакциях, что отражает его значимость для онкологической практики.