Флуконазол: внутривенное применение¶

Флуконазол — синтетический противогрибковый препарат группы триазолов, применяемый для лечения и профилактики микозов различной локализации. Системное внутривенное введение представляет собой один из двух основных путей доставки препарата наряду с пероральным приёмом и используется в тех случаях, когда энтеральный путь невозможен или недостаточен. Международное непатентованное наименование — флуконазол; торговые названия включают «Дифлюкан», «Флюкостат», «Микосист» и ряд генерических аналогов.

¶Химическая характеристика и механизм действия

Флуконазол — производное бис-триазола, растворимое в воде, что отличает его от многих других азоловых антимикотиков и делает возможным создание лекарственных форм для инфузий. Молекулярная масса составляет около 306 г/моль.

Механизм действия связан с избирательным ингибированием фермента 14-α-деметилазы, участвующего в превращении ланостерола в эргостерол — ключевой компонент клеточной мембраны грибов. Нарушение синтеза эргостерола повышает проницаемость мембраны и приводит к гибели или остановке роста грибковой клетки. Избирательность обусловлена значительно большим сродством препарата к грибковому ферменту, чем к аналогичному человеческому.

Флуконазол действует преимущественно фунгистатически, однако в высоких концентрациях может проявлять фунгицидный эффект в отношении отдельных возбудителей.

¶Лекарственные формы для внутривенного введения

Раствор для инфузий выпускается в концентрации 2 мг/мл во флаконах или контейнерах объёмом 50, 100 и 200 мл. Растворитель — изотонический раствор натрия хлорида или раствор декстрозы. Препарат представляет собой прозрачную бесцветную жидкость, готовую к применению и не требующую дополнительного разведения.

Внутривенная форма имеет значение прежде всего для пациентов, которые не могут принимать таблетки или капсулы: при нарушении глотания, тяжёлом состоянии, поражениях желудочно-кишечного тракта, а также при необходимости быстрого достижения терапевтической концентрации.

¶Фармакокинетика

Биодоступность флуконазола при пероральном приёме превышает 90 %, что делает концентрации в плазме практически эквивалентными при приёме внутрь и внутривенном введении. Это позволяет переходить с инфузионного пути на таблетированный без корректировки дозы.

Препарат слабо связывается с белками плазмы (около 11–12 %), хорошо проникает во все биологические жидкости и ткани, включая спинномозговую жидкость, где создаёт концентрации, близкие к плазменным. Период полувыведения у взрослых составляет примерно 30 часов, при почечной недостаточности он удлиняется. Выводится преимущественно почками в неизменённом виде, поэтому при снижении клиренса креатинина требуется коррекция режима дозирования.

¶Показания к системному применению

Внутривенное введение применяется при:

• кандидемии и диссеминированном кандидозе;
• криптококковом менингите, в том числе у пациентов с иммунодефицитом;
• тяжёлых формах орофарингеального и эзофагеального кандидоза;
• кандидозе мочевыводящих путей и перитоните;
• профилактике грибковых инфекций у пациентов после трансплантации и при длительной нейтропении.

Для поверхностных микозов кожи и ногтей внутривенная форма используется редко — обычно достаточно перорального приёма.

¶Дозирование и введение

Раствор вводят внутривенно капельно со скоростью не более 200 мг в час (примерно 5–10 мл/мин). Стандартная нагрузочная доза составляет 400–800 мг, поддерживающая — 200–400 мг в сутки. При криптококковом менингите доза может достигать 800 мг в сутки.

Продолжительность инфузии для дозы 200 мг (100 мл раствора) — не менее 30 минут, что снижает риск реакций в месте введения. Препарат совместим с большинством инфузионных растворов; при смешивании с другими лекарствами требуется проверка совместимости.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частые нежелательные реакции — головная боль, тошнота, боли в животе, диарея, кожная сыпь. Редко отмечаются удлинение интервала QT, повышение активности печёночных ферментов, анафилактические реакции.

Противопоказания включают повышенную чувствительность к азоловым производным и одновременный приём некоторых препаратов, удлиняющих интервал QT (например, терфенадина, цизаприда). С осторожностью применяют при печёночной и почечной недостаточности, беременности и в период лактации.

¶Лекарственные взаимодействия

Флуконазол является ингибитором изоферментов цитохрома P450 (в частности CYP2C9 и CYP3A4), что обусловливает многочисленные взаимодействия. Он повышает концентрацию варфарина, фенитоина, циклоспорина, сульфонилуреевых гипогликемических средств, что требует лабораторного контроля. Одновременное применение с рифампицином снижает концентрацию флуконазола.

¶Место в клинической практике

Благодаря высокой биодоступности, хорошей переносимости и широкому спектру активности в отношении дрожжевых грибов флуконазол остаётся препаратом первой линии при многих кандидозных инфекциях. Внутривенная форма применяется в стационарных условиях, преимущественно в отделениях интенсивной терапии, гематологии и трансплантологии. Рост резистентности некоторых штаммов Candida к азолам стимулирует разработку альтернативных схем, однако флуконазол сохраняет позиции как доступное и предсказуемое средство системной антимикотической терапии.