Эзетиниб как гиполипидемический препарат¶

Эзетиниб — гиполипидемическое лекарственное средство, избирательно блокирующее всасывание холестерина в тонком кишечнике. Относится к классу ингибиторов кишечного транспорта стеролов; по химической структуре представляет собой азетидинон. Применяется преимущественно при гиперхолестеринемии — как в монотерапии, так и в комбинации со статинами. Международное непатентованное наименование — ezetimibe; выпускается под торговыми названиями, среди которых наиболее известно «Эзетрол».

¶Механизм действия

Эзетиниб действует в щёточной кайме энтероцитов тонкого кишечника, блокируя белок NPC1L1 (Niemann-Pick C1-like protein 1), отвечающий за захват холестерина и фитостеролов из просвета кишки. В результате снижается поступление экзогенного (пищевого) и частично эндогенного (желчного) холестерина в печень.

Ключевые особенности механизма:

• препарат практически не влияет на всасывание триглицеридов, жирорастворимых витаминов и желчных кислот;
• не угнетает синтез холестерина в печени, в отличие от статинов, а дополняет их действие;
• компенсаторно печень увеличивает захват холестерина из крови через рецепторы ЛПНП, что и приводит к снижению его концентрации в плазме.

Именно сочетание двух механизмов — подавления синтеза (статины) и подавления всасывания (эзетиниб) — даёт аддитивный гиполипидемический эффект.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь эзетиниб быстро всасывается и в стенке кишечника и печени превращается в активный метаболит — эзетиниб-глюкуронид. Биодоступность самого эзетиниба оценивается как вариабельная, однако активный метаболит циркулирует в крови в значимых концентрациях. Максимальная концентрация достигается примерно через 1–2 часа, а для метаболита — через 4–12 часов. Связь с белками плазмы высокая (более 90 %). Выводится преимущественно через кишечник и почки в виде метаболитов. Период полувыведения составляет порядка 22 часов, что позволяет принимать препарат один раз в сутки независимо от приёма пищи.

¶Показания и применение

Основные показания к назначению:

• первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная) — в комбинации со статином или, при непереносимости статинов, в монотерапии;
• гомозиготная семейная гиперхолестеринемия — в составе комплексной терапии;
• смешанная гиперлипидемия;
• ситостеролемия (фитостеролемия) — редкое наследственное заболевание, при котором эзетиниб является одним из основных средств лечения.

Стандартная доза для взрослых — 10 мг один раз в сутки. Коррекция дозы при нарушении функции почек обычно не требуется; при тяжёлых заболеваниях печени препарат применяют с осторожностью.

¶Эффективность

В клинических исследованиях монотерапия эзетинибом снижала уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) примерно на 15–20 % от исходного. Добавление препарата к статину давало дополнительное снижение ХС ЛПНП на 15–25 % по сравнению с монотерапией статином.

Крупные исследования (в частности, IMPROVE-IT) показали, что комбинация эзетиниба с симвастатином у пациентов после острого коронарного синдрома снижает частоту серьёзных сердечно-сосудистых событий по сравнению с монотерапией статином. Это стало основанием рассматривать эзетиниб как препарат второй линии при недостаточном эффекте или непереносимости высоких доз статинов.

¶Безопасность и нежелательные эффекты

Эзетиниб в целом хорошо переносится. В клинических trials профиль нежелательных явлений при монотерапии был близок к плацебо. Наиболее часто отмечались:

• диарея, боли в животе, метеоризм;
• головная боль, утомляемость;
• повышение активности печёночных ферментов (чаще при комбинации со статином).

Редко сообщалось о миалгии, рабдомиолизе (преимущественно в сочетании со статинами), гепатите, панкреатите, аллергических реакциях. При комбинированной терапии необходим контроль функции печени. Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к компонентам, при активном заболевании печени; при беременности и в период лактации применяется только по строгим показаниям.

¶Место в терапии

В клинических рекомендациях эзетиниб занимает позицию препарата, дополняющего статины, а также альтернативы при их непереносимости. Наряду с ним в группу гиполипидемических средств, влияющих на всасывание или метаболизм холестерина, входят ингибиторы PCSK9 (моноклональные антитела), бемпедоевая кислота и другие. Выбор конкретного препарата определяется уровнем ХС ЛПНП, сердечно-сосудистым риском и переносимостью терапии.

¶История и разработка

Эзетиниб был разработан в 1990-х годах; его механизм стал первым примером целенаправленного ингибирования кишечного транспорта холестерина. Препарат одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2002 году. Позднее были созданы фиксированные комбинации эзетиниба со статинами (например, с симвастатином и аторвастатином), что упростило схему приёма и повысило приверженность лечению.

¶Интересные факты

• Эзетиниб стал одним из немногих гиполипидемических средств, действующих именно в просвете кишечника, а не в печени.
• Мишень препарата — белок NPC1L1 — была идентифицирована в ходе изучения редкого заболевания ситостеролемии.
• Фитостеролы, всасывание которых также блокирует эзетиниб, структурно близки холестерину, но почти не усваиваются человеком.