Белок PCSK9 и его роль в липидном обмене¶

PCSK9 (пропротеин конвертаза субтилизин/кексин типа 9; англ. proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) — сериновая протеаза, кодируемая одноимённым геном PCSK9 у человека. Белок синтезируется преимущественно в печени и выполняет ключевую роль в регуляции уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) в плазме крови. PCSK9 служит одной из главных мишеней современной гиполипидемической терапии.

¶Структура и синтез

Ген PCSK9 расположен на коротком плече первой хромосомы (локус 1p32.3). Белок синтезируется как неактивный предшественник — пропротеин, состоящий примерно из 692 аминокислотных остатков. В процессе внутриклеточного созревания в эндоплазматическом ретикулуме происходит автокаталитическое расщепление, после чего зрелая форма секретируется в кровоток. Молекула включает сигнальный пептид, пропептид, каталитический домен и C-концевой домен.

¶Механизм действия

Основная функция PCSK9 — посттрансляционная регуляция рецепторов ЛПНП (LDLR) на поверхности гепатоцитов. Секретированный белок связывается с внеклеточным эпидермальным доменом рецептора ЛПНП и образует с ним комплекс. Этот комплекс подвергается эндоцитозу и направляется в лизосомы, где рецептор разрушается, а не возвращается на мембрану. Таким образом, PCSK9 снижает число доступных рецепторов ЛПНП и уменьшает захват частиц ЛПНП печенью, что ведёт к росту концентрации ХС ЛПНП в плазме.

¶Генетические варианты

Мутации гена PCSK9 по-разному влияют на липидный профиль:

• Мутации усиления функции (gain-of-function) повышают активность белка, снижают число рецепторов ЛПНП и вызывают аутосомно-доминантную гиперхолестеринемию с высоким риском раннего атеросклероза.
• Мутации потери функции (loss-of-function) снижают активность PCSK9, увеличивают количество рецепторов ЛПНП и приводят к стойко низкому уровню ХС ЛПНП. Носители таких вариантов имеют пониженный риск ишемической болезни сердца.

Именно открытие вариантов потери функции обосновало концепцию терапевтического подавления PCSK9.

¶Терапевтическое значение

Ингибиторы PCSK9 — класс гиполипидемических препаратов, блокирующих взаимодействие белка с рецептором ЛПНП. К ним относятся моноклональные антитела (эволокумаб, алирокумаб) и малые интерферирующие РНК (инклисиран), обеспечивающие длительное снижение синтеза белка. Препараты применяются при семейной гиперхолестеринемии и у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, не достигших целевого уровня ХС ЛПНП на статинах. Терапия позволяет снизить ХС ЛПНП на 50–60 % дополнительно к статинам.

¶Клиническое и научное значение

PCSK9 — пример успешного перехода от генетических наблюдений к таргетной терапии. Изучение белка уточнило механизмы гомеостаза холестерина и подтвердило причинную роль ХС ЛПНП в развитии атеросклероза. Дальнейшие исследования направлены на пероральные ингибиторы PCSK9, вакцины и редактирование гена.