Инклисиран как малая интерферирующая РНК¶

Инклисиран — синтетическая малая интерферирующая РНК (миРНК), применяемая в качестве гиполипидемического лекарственного средства. Действующее вещество препарата Левиа (англ. Leqvio), разработанного компанией Novartis. Молекула направленно подавляет синтез белка PCSK9 в гепатоцитах, что приводит к снижению концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) в плазме крови. Вводится подкожно с интервалом один раз в шесть месяцев.

¶Механизм действия

Инклисиран представляет собой двухцепочечную миРНК, ковалентно связанную с лигандом — остатком N-ацетилгалактозамина (GalNAc). Этот лиганд связывается с асиалогликопротеиновым рецептором (ASGPR), экспрессированным преимущественно на поверхности гепатоцитов, что обеспечивает избирательное накопление препарата в печени.

После проникновения в клетку миРНК включается в РНК-индуцируемый комплекс silencing (RISC). Антисмысловая (guide) цепь направляет комплекс к комплементарной последовательности матричной РНК (мРНК) гена PCSK9. Происходит расщепление мРНК и блокирование трансляции, вследствие чего синтез белка PCSK9 прекращается.

PCSK9 в норме связывается с рецепторами ЛПНП на поверхности гепатоцитов и способствует их деградации. Подавление PCSK9 увеличивает число рецепторов на мембране, что ускоряет захват частиц ЛПНП из крови и снижает их концентрацию.

¶История и разработка

Разработка инклисирана велась компанией Alnylam Pharmaceuticals на платформе GalNAc-конъюгированных миРНК, а клиническое развитие продолжила Novartis. Ключевые результаты подтверждены программой клинических исследований ORION.

В 2021 году препарат одобрен Европейской комиссией, в 2021 году — Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). В России зарегистрирован под торговым наименованием Левиа.

¶Клиническое применение

Показание — первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия у взрослых. Применяется в дополнение к диете и максимально переносимой дозе статинов либо в качестве монотерапии при непереносимости статинов или недостаточной эффективности.

Схема введения: начальная доза 284 мг, через 3 месяца — повторно 284 мг, далее по 284 мг каждые 6 месяцев. Путь введения — подкожная инъекция.

В исследованиях ORION-9, ORION-10 и ORION-11 инклисиран снижал ХС ЛПНП примерно на 50 % по сравнению с плацебо на фоне терапии статинами. Эффект сохранялся в течение всего шестимесячного интервала между введениями.

¶Сравнение с другими подходами

Преимущество инклисирана перед моноклональными антителами к PCSK9 (эволокумаб, алирокумаб) — существенно более редкое введение, что повышает приверженность лечению. Механизм действия относится к посттранскрипционному уровню, тогда как антитела блокируют уже синтезированный белок.

¶Безопасность

Наиболее частые нежелательные реакции в клинических исследованиях — местные реакции в месте инъекции (боль, эритема, отёк), а также назофарингит, инфекции мочевыводящих путей, диарея. Серьёзных реакций гиперчувствительности не выявлено. Данные о применении при беременности ограничены.

¶Значение

Инклисиран — первый одобренный лекарственный препарат на основе миРНК для хронической терапии, вводимый дважды в год. Он демонстрирует практическую реализацию концепции «малых интерферирующих РНК как лекарств» и подтверждает перспективность РНК-терапии для длительного контроля хронических заболеваний.