Эрибулин — противоопухолевый препарат¶

Эрибулин — синтетический противоопухолевый препарат из группы ингибиторов динамики микротрубочек, применяемый в химиотерапии злокачественных новообразований. По химической природе представляет собой производное галихондрина B — вещества морского происхождения, выделенного из губки Halichondria okadai. Международное непатентованное наименование — эрибулин; торговое название — Халавен (Halaven). Препарат выпускается в виде раствора для внутривенного введения и применяется преимущественно при метастатическом раке молочной железы и липосаркоме.

¶История открытия

Галихондрин B был впервые выделен в 1986 году японскими исследователями из морской губки, собранной у побережья Японии. Это соединение демонстрировало чрезвычайно высокую цитотоксическую активность, однако его природная молекула оказалась слишком сложной и нестабильной для прямого медицинского применения. В ходе последующих исследований был синтезирован упрощённый и более стабильный аналог — эрибулин мезилат (E7389). Разработку вела японская фармацевтическая компания Eisai. Препарат был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2010 году, а в России зарегистрирован в 2014 году.

¶Механизм действия

Эрибулин относится к классу антимитотических агентов. Его действие основано на связывании с белком тубулином — структурным компонентом микротрубочек, формирующих цитоскелет клетки и веретено деления.

В отличие от таксанов и винкаалкалоидов, эрибулин связывается с тубулином в уникальном участке и подавляет рост микротрубочек преимущественно на их плюс-конце, не влияя существенно на фазу укорочения. Это приводит к:

• нарушению динамики веретена деления;
• остановке клеточного цикла в фазе G2/M;
• блокировке митоза;
• запуску апоптоза (программируемой гибели клетки).

Благодаря иному механизму связывания эрибулин сохраняет активность у опухолей, устойчивых к другим антимитотическим препаратам.

¶Показания к применению

Основные одобренные показания:

Препарат изучается также при других солидных опухолях, включая рак простаты и немелкоклеточный рак лёгкого.

¶Фармакокинетика

Эрибулин вводится внутривенно. Он характеризуется линейной фармакокинетикой, длительным периодом полувыведения (около 40 часов) и большим объёмом распределения. Метаболизируется преимущественно в печени с участием изофермента CYP3A4. Выводится главным образом с желчью и калом; почечная экскреция незначительна, что позволяет применять препарат при нарушении функции почек с осторожностью.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции:

• нейтропения (снижение числа нейтрофилов);
• анемия и тромбоцитопения;
• периферическая нейропатия;
• утомляемость и астения;
• тошнота, запор;
• алопеция.

Наиболее серьёзным осложнением считается нейтропения, требующая регулярного контроля анализа крови и возможной коррекции дозы. Периферическая нейропатия носит кумулятивный характер и может потребовать отмены препарата.

¶Лекарственные взаимодействия

Поскольку эрибулин метаболизируется через CYP3A4, его концентрация в крови может изменяться при одновременном приёме ингибиторов или индукторов этого фермента. Так, кетоконазол повышает экспозицию эрибулина, а рифампицин — снижает. Это учитывается при назначении сопутствующей терапии.

¶Значение и место в терапии

Эрибулин занимает нишу в лечении пациентов с прогрессирующими формами рака молочной железы, у которых исчерпаны возможности стандартных схем. Его ценность определяется тем, что он сохраняет эффективность при устойчивости к таксанам и антрациклинам. При липосаркоме эрибулин стал одним из немногих препаратов, показавших улучшение общей выживаемости в рандомизированных исследованиях, что сделало его значимым вариантом для этого редкого типа опухолей.

Препарат включён в клинические рекомендации ряда онкологических сообществ, в том числе в перечни Всемирной организации здравоохранения. Продолжаются исследования по расширению показаний и комбинированному применению с другими противоопухолевыми средствами.