Эфавиренз: состав и свойства препарата¶

Эфавиренз — синтетический противовирусный препарат, относящийся к классу ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ). Применяется в составе комбинированной антиретровирусной терапии (АРТ) для лечения ВИЧ-1-инфекции у взрослых и детей. Действующее вещество имеет международное непатентованное наименование (МНН) «эфавиренз»; в англоязычной литературе используется написание efavirenz. Препарат включён в перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.

¶Химическая природа действующего вещества

Эфавиренз по химическому строению представляет собой производное бензоксазинона. Его систематическое название — (4S)-6-хлор-4-(циклопропилэтинил)-4-(трифторметил)-1,4-дигидро-2H-3,1-бензоксазин-2-он. Брутто-формула — C₁₄H₉ClF₃NO₂, молярная масса — около 315,67 г/моль.

Молекула содержит:

• бензоксазиноновое ядро (гетероциклическую систему);
• атом хлора в положении 6;
• трифторметильную группу (−CF₃);
• циклопропилэтинильный заместитель;
• хиральный центр в положении 4 (препарат применяется в виде одного энантиомера).

Вещество плохо растворимо в воде, хорошо — в органических растворителях. Именно липофильность молекулы определяет её высокую способность проникать в ткани, включая центральную нервную систему.

¶Состав лекарственных форм

Эфавиренз выпускается преимущественно в твёрдых пероральных формах. Основу любой из них составляет действующее вещество в определённой дозировке; остальное — вспомогательные компоненты, обеспечивающие стабильность, сыпучесть и биодоступность.

Типичный состав твёрдой капсулы или таблетки включает:

• действующее вещество: эфавиренз — 50, 100, 200 или 600 мг;
• наполнители и разрыхлители: лактоза (в части форм), целлюлоза микрокристаллическая, крахмал, кроскармеллоза натрия;
• связующие: повидон, гидроксипропилцеллюлоза;
• скользящие и антиадгезионные: магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, тальк;
• плёнкообразующая оболочка (для таблеток): гипромеллоза, титана диоксид, макрогол, иногда красители.

Точный перечень и количественное соотношение вспомогательных веществ зависят от производителя и конкретной торговой марки. Оригинальный препарат выпускается под названием «Стокрин»; существуют многочисленные воспроизведённые (дженерические) аналоги.

¶Комбинированные формы

Эфавиренз часто входит в состав фиксированных комбинаций, что упрощает режим приёма. Наиболее известны трёхкомпонентные схемы, где он соединён с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы — тенофовиром и эмтрицитабином либо с ламивудином и зидовудином. В таких таблетках состав включает сразу три действующих вещества и общий набор вспомогательных компонентов.

¶Механизм действия

Эфавиренз связывается с аллостерическим участком фермента обратной транскриптазы ВИЧ-1. Это приводит к блокировке каталитической активности фермента и препятствует синтезу провирусной ДНК. Поскольку мишень отличается от той, на которую действуют нуклеозидные аналоги, эфавиренз сохраняет активность в отношении штаммов, устойчивых к другим классам препаратов. К ВИЧ-2 он практически неактивен.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь эфавиренз хорошо всасывается; биодоступность повышается при приёме с жирной пищей. Максимальная концентрация в плазме достигается через 3–5 часов. Вещество более чем на 99 % связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином. Метаболизируется в печени системой цитохрома P450, главным образом изоферментами CYP2B6 и CYP3A4, с образованием гидроксилированных метаболитов. Период полувыведения у взрослых составляет в среднем 40–55 часов, что позволяет принимать препарат один раз в сутки. Выводится преимущественно с желчью и калом, незначительная часть — почками.

¶Применение и дозирование

Эфавиренз применяется в схемах АРТ первой линии, нередко в сочетании с двумя нуклеозидными аналогами. Стандартная доза для взрослых — 600 мг один раз в сутки, обычно перед сном для уменьшения выраженности побочных эффектов со стороны центральной нервной системы. Детям дозу рассчитывают по массе тела.

¶Нежелательные эффекты и ограничения

К частым нежелательным реакциям относятся головокружение, бессонница, яркие сновидения, головная боль, нарушения концентрации; эти явления обычно ослабевают в течение первых недель. Возможны кожные высыпания, повышение активности печёночных ферментов, изменения липидного профиля. Препарат противопоказан при тяжёлой печёночной недостаточности и в период беременности (в первом триместре) в связи с данными о риске тератогенных эффектов. Эфавиренз является индуктором цитохрома P450, поэтому возможны многочисленные лекарственные взаимодействия, требующие коррекции схемы терапии.

¶История и значение

Эфавиренз был синтезирован в 1990-х годах и одобрен для медицинского применения в США в 1998 году. Долгое время он оставался одним из ключевых компонентов АРТ первой линии, особенно в странах с ограниченными ресурсами, благодаря эффективности, удобству однократного приёма и доступной цене дженериков. В последние годы в ряде национальных рекомендаций его постепенно вытесняют более новые препараты (например, долутегравир), обладающие лучшей переносимостью, однако эфавиренз сохраняет значение в глобальных программах лечения ВИЧ-инфекции.