Донепезил как лекарственное средство¶

Донепезил — лекарственное средство из группы центральных ингибиторов ацетилхолинэстеразы, применяемое преимущественно для симптоматического лечения деменции альцгеймеровского типа лёгкой и средней степени тяжести. Химически представляет собой гидрохлорид (2,3-дигидро-5,6-диметокси-2-[[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]метил]-1H-инден-1-она). Выпускается в форме таблеток, покрытых оболочкой, а также в виде диспергируемых таблеток и растворов. Относится к базовым препаратам, включённым в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов во многих странах.

¶Механизм действия

Донепезил обратимо и селективно ингибирует ацетилхолинэстеразу — фермент, расщепляющий ацетилхолин в синаптической щели. Блокирование фермента повышает концентрацию ацетилхолина в центральной нервной системе, что частично компенсирует гибель холинергических нейронов, характерную для болезни Альцгеймера. Селективность в отношении ацетилхолинэстеразы (по сравнению с бутирилхолинэстеразой) выше, чем у ряда других препаратов этой группы, что снижает выраженность периферических побочных эффектов. Препарат не влияет на первопричину нейродегенерации и не останавливает гибель нейронов — его эффект является симптоматическим и обратимым.

¶История

Донепезил был разработан в 1980-х годах и впервые одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 1996 году под торговым наименованием «Арисепт». Это был второй одобренный для терапии болезни Альцгеймера препарат после такрина, который применялся ограниченно из-за гепатотоксичности. Донепезил имел более благоприятный профиль безопасности и к началу 2000-х годов стал наиболее назначаемым антидементным средством в мире. После истечения патентной защиты появились многочисленные дженерики.

¶Применение

Основное показание — деменция при болезни Альцгеймера лёгкой и средней степени тяжести. В ряде стран препарат также применяется при деменции с тельцами Леви и при сосудистой деменции, хотя доказательная база по этим состояниям слабее. Терапию начинают с низкой дозы (обычно 5 мг один раз в сутки), при хорошей переносимости дозу повышают до 10 мг. Приём осуществляется вечером, перед сном. Оценка эффекта проводится не ранее чем через несколько месяцев, поскольку улучшение носит умеренный характер и касается главным образом когнитивных функций и повседневной активности.

Донепезил не излечивает заболевание: в среднем он замедляет снижение когнитивных показателей на несколько месяцев по сравнению с плацебо. Отмена препарата, как правило, сопровождается возвратом симптоматики к исходному уровню.

¶Побочные эффекты

Нежелательные реакции связаны с усилением холинергической передачи и чаще всего возникают в начале лечения или при повышении дозы:

• тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита;
• бессонница, яркие сновидения, реже — кошмары;
• мышечные судороги, повышенная утомляемость;
• брадикардия, обмороки (в редких случаях);
• головная боль, головокружение.

Риск побочных эффектов выше при быстром повышении дозы. Препарат с осторожностью назначают при язвенной болезни, нарушениях сердечного ритма, бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни лёгких. Основные противопоказания — повышенная чувствительность к компонентам и выраженные нарушения функции печени.

¶Взаимодействия

Донепезил метаболизируется изоферментами цитохрома P450 (CYP3A4 и CYP2D6). Ингибиторы этих ферментов (например, кетоконазол, хинидин) повышают его концентрацию, а индукторы (рифампицин, карбамазепин) — снижают. Совместное применение с другими холинергическими средствами усиливает их эффекты; с антихолинергическими препаратами — ослабляет действие донепезила. Антагонизм возможен при сочетании с бета-блокаторами в отношении брадикардии.

¶Формы выпуска и дженерики

Препарат выпускается в виде таблеток по 5 и 10 мг, а также в форме диспергируемых в полости рта таблеток и трансдермальных систем. После утраты патентной защиты на рынке присутствуют десятки дженериков под различными торговыми названиями. Биоэквивалентность дженериков подтверждается исследованиями, однако в клинической практике иногда отмечаются различия в переносимости, что связывают с индивидуальными особенностями пациентов.

¶Место в терапии

Донепезил остаётся одним из наиболее изученных и доступных антидементных препаратов. Наряду с галантамином и ривастигмином он входит в группу ингибиторов ацетилхолинэстеразы; при прогрессировании заболевания к ним может добавляться мемантин — антагонист NMDA-рецепторов. Клинические руководства рекомендуют индивидуальный подход к назначению: решение о начале и продолжении терапии принимается с учётом степени деменции, сопутствующих заболеваний и ожидаемой пользы.