Дифлюкан как противогрибковый препарат¶

Дифлюкан — торговое (патентованное) название противогрибкового лекарственного препарата, действующим веществом которого является флуконазол. Относится к классу триазольных противогрибковых средств (азолов) и применяется для лечения и профилактики инфекций, вызванных патогенными и условно-патогенными грибами, прежде всего дрожжеподобными грибами рода Candida. Выпускается в форме капсул для приёма внутрь, таблеток, порошка для приготовления суспензии и раствора для внутривенного введения.

¶Действующее вещество и механизм действия

Действующее вещество препарата — флуконазол, синтетическое производное бис-триазола. В отличие от более ранних имидазольных препаратов (например, кетоконазола), флуконазол обладает высокой биодоступностью при приёме внутрь и хорошо проникает в биологические жидкости организма, включая спинномозговую жидкость, что делает его эффективным при грибковых поражениях центральной нервной системы.

Механизм действия основан на подавлении синтеза эргостерола — ключевого компонента клеточной мембраны грибов. Флуконазол избирательно ингибирует фермент 14-альфа-деметилазу, относящийся к системе цитохрома P450 грибковой клетки. Нарушение образования эргостерола приводит к повышению проницаемости мембраны, выходу содержимого клетки и её гибели. Поскольку мишень действия у человека и гриба различается, избирательная токсичность препарата в отношении грибковых клеток относительно высока.

Флуконазол действует преимущественно фунгистатически (тормозит рост грибов), а в высоких концентрациях может проявлять фунгицидный эффект. Он активен в отношении большинства штаммов Candida albicans, Cryptococcus neoformans и ряда других грибов; при этом некоторые виды (например, Candida krusei) к нему природно устойчивы.

¶Формы выпуска и применение

Препарат применяется при широком спектре грибковых заболеваний:

• кандидоз слизистых оболочек (полости рта, глотки, пищевода);
• вагинальный кандидоз (молочница);
• системные кандидозы, включая кандидемию;
• криптококковый менингит, в том числе у пациентов с ослабленным иммунитетом;
• профилактика грибковых инфекций у больных после трансплантации органов, при химиотерапии и у ВИЧ-инфицированных;
• некоторые грибковые поражения кожи (отрубевидный лишай и др.).

Существуют разные лекарственные формы, что позволяет применять препарат как у взрослых, так и у детей. Капсулы и таблетки принимают внутрь независимо от приёма пищи; суспензию чаще назначают детям. Внутривенная форма используется при тяжёлых системных инфекциях, когда приём внутрь невозможен.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь флуконазол быстро и почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте; биодоступность превышает 90 % и не зависит от кислотности желудочного сока. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1–2 часа. Препарат слабо связывается с белками плазмы (около 11–12 %), хорошо распределяется по тканям и жидкостям организма, включая слюну, мочу, кожу и спинномозговую жидкость.

Период полувыведения составляет около 30 часов у взрослых с нормальной функцией почек, что позволяет принимать препарат один раз в сутки. Выводится преимущественно почками в неизменённом виде. При почечной недостаточности требуется коррекция дозы. У детей период полувыведения короче, а у пожилых людей может удлиняться.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Препарат обычно хорошо переносится. Наиболее частые нежелательные реакции:

Тяжёлые реакции, включая анафилаксию и синдром Стивенса — Джонсона, встречаются редко, но требуют отмены препарата. Противопоказания включают повышенную чувствительность к флуконазолу или другим азолам, одновременный приём некоторых лекарств (например, терфенадина, цизаприда), а также осторожность при беременности и в период грудного вскармливания.

¶Лекарственные взаимодействия

Флуконазол является ингибитором ферментов цитохрома P450, поэтому может повышать концентрацию в крови других препаратов — антикоагулянтов (варфарина), пероральных противодиабетических средств, некоторых противоэпилептических препаратов, циклоспорина и других. Это требует контроля и, при необходимости, коррекции доз сопутствующих лекарств. Одновременный приём с рифампицином, напротив, снижает концентрацию флуконазола.

¶История и статус

Флуконазол был синтезирован в 1980-х годах и с конца 1980-х применяется в клинической практике. Препарат под торговым названием «Дифлюкан» выпускается компанией Pfizer; после истечения патентной защиты появились многочисленные дженерики под разными названиями. Флуконазол включён Всемирной организацией здравоохранения в перечень основных лекарственных средств — список препаратов, которые должны быть доступны в любой системе здравоохранения. В России препарат зарегистрирован как рецептурное лекарственное средство; отпуск без рецепта возможен лишь для отдельных форм и дозировок в соответствии с инструкцией.

¶Меры предосторожности

Противогрибковые препараты, включая флуконазол, следует применять по назначению врача. Бесконтрольный приём может привести к развитию устойчивости грибов, неверной оценке симптомов и отсрочке правильного лечения. Перед началом терапии важно учитывать сопутствующие заболевания печени и почек, беременность, а также принимаемые одновременно лекарства. При появлении признаков поражения печени или тяжёлых кожных реакций приём препарата прекращают и обращаются за медицинской помощью.