Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы и токсичность фторпиримидинов¶

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы и токсичность фторпиримидинов — взаимосвязанные фармакогенетические и клинические явления: наследственное снижение активности фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД, англ. DPYD) приводит к резкому замедлению катаболизма пиримидиновых препаратов, в первую очередь фторпиримидинов (5-фторурацил, капецитабин, тегафур), что вызывает тяжёлую, вплоть до летальной, токсичность при стандартных дозах химиотерапии.

¶Фермент и его роль

Дигидропиримидиндегидрогеназа — первый и лимитирующий фермент пути катаболизма урацила и тимина. Она восстанавливает пиримидиновое кольцо, превращая урацил в дигидроурацил, а тимин — в дигидротимин; далее промежуточные продукты расщепляются до β-аланина и аминопропионата. Фермент кодируется геном DPYD, локализованным на длинном плече хромосомы 1 (1q21.3), и экспрессируется преимущественно в печени, а также в лейкоцитах и других тканях.

Ключевая особенность: около 80–85 % введённого 5-фторурацила инактивируется именно через ДПД. Поэтому активность фермента определяет, какая доля препарата выводится, а какая превращается в цитотоксичные метаболиты.

¶Механизм токсичности

5-фторурацил — антиметаболит, который после внутриклеточной активации встраивается в РНК и ингибирует тимидилатсинтазу, блокируя синтез ДНК. При нормальной активности ДПД большая часть препарата быстро разрушается, что обеспечивает приемлемый терапевтический индекс. При дефиците фермента препарат накапливается, и доля активных метаболитов резко возрастает.

Клинические проявления токсичности:

• миелосупрессия (нейтропения, тромбоцитопения, анемия);
• мукозит и стоматит, диарея;
• дерматит, в том числе ладонно-подошвенный синдром;
• нейротоксичность, кардиотоксичность;
• в тяжёлых случаях — фебрильная нейтропения и сепсис.

Токсичность развивается уже после первого курса и нередко несоразмерна дозе.

¶Генетические варианты

Дефицит ДПД имеет преимущественно наследственную природу и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Наиболее изученные аллели:

• **DPYD\*2A** (c.1905+1G>A) — нарушение сплайсинга, полная потеря функции;
• **DPYD\*13** (c.1679T>G, p.I560S);
• c.2846A>T (p.D949V);
• HapB3 (c.1129-5923C>G) — снижение функции;
• c.1236G>A — ассоциирован с гаплотипом HapB3.

Частота гетерозиготного носительства клинически значимых вариантов в европейских популяциях оценивается примерно в 3–8 %; полный дефицит (гомозиготы или компаунд-гетерозиготы) встречается редко — порядка 0,01–0,5 %.

¶Диагностика и профилактика

Для выявления дефицита применяют:

1. Генотипирование DPYD — поиск четырёх основных вариантов (рекомендовано перед назначением фторпиримидинов).
2. Фенотипирование — определение активности ДПД в мононуклеарах периферической крови или измерение соотношения урацил/дигидроурацил в плазме.
3. Определение концентрации 5-фторурацила в крови для терапевтического лекарственного мониторинга.

При выявлении гетерозиготного носительства рекомендуется снижение стартовой дозы на 25–50 % с последующей титрацией; при полном дефиците фторпиримидины противопоказаны. Клинические руководства (в частности, рекомендации CPIC и ESMO) предписывают проводить тестирование до начала терапии.

¶Клиническое значение

Проблема затрагивает онкологию, поскольку фторпиримидины входят в схемы лечения колоректального рака, рака желудка, молочной железы, головы и шеи. Доказано, что предтерапевтическое генотипирование DPYD снижает частоту тяжёлых нежелательных реакций без потери эффективности. Это один из наиболее изученных примеров фармакогенетики, внедрённых в рутинную практику.