Бортезомиб: механизм действия и применение¶

Бортезомиб — синтетический противоопухолевый препарат класса ингибиторов протеасом, применяемый преимущественно для лечения множественной миеломы и некоторых других гематологических новообразований. Химически представляет собой модифицированный дипептидборонат (бороновую кислоту, связанную с пептидным фрагментом) с молекулярной формулой C₁₉H₂₅BN₄O₄. Препарат был разработан компанией Millennium Pharmaceuticals (позднее вошла в состав Takeda) и одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2003 году под торговым наименованием Velcade. Бортезомиб стал первым клинически применяемым ингибитором протеасом и рассматривается как один из базовых компонентов терапии множественной миеломы.

¶Химическая структура

Молекула бортезомиба построена на основе бороновой кислоты — атом бора ковалентно связан с двумя гидроксильными группами и с углеродным остатком. Именно бороновая группа обеспечивает ключевое взаимодействие с активным центром протеасомы. Бор обладает электронодефицитной p-орбиталью, что позволяет ему образовывать обратимую ковалентную связь с нуклеофильным кислородом треонинового остатка. Остальная часть молекулы имитирует пептидный субстрат и обеспечивает избирательное связывание с каталитическим сайтом.

¶Механизм действия

¶Протеасома как мишень

Протеасома — крупный многобелковый комплекс, осуществляющий АТФ-зависимую деградацию внутриклеточных белков, меченных убиквитином. Основная часть (20S-кор) имеет цилиндрическую структуру и содержит три типа каталитических активностей: химотрипсинподобную, трипсинподобную и каспазоподобную. Эти активности локализованы в β-субъединицах (β5, β2 и β1 соответственно).

¶Обратимое ингибирование

Бортезомиб избирательно и обратимо связывается с β5-субъединицей (химотрипсинподобная активность), в меньшей степени — с β1 и β2. Атом бора образует тетраэдрический аддукт с гидроксильной группой N-концевого треонина (Thr1) активного центра. Связь ковалентная, но обратимая: препарат медленно диссоциирует, что отличает его от необратимых ингибиторов. Константа ингибирования (Ki) для β5-сайта составляет порядка 0,6 нмоль/л, что отражает высокое сродство.

¶Последствия для клетки

Блокирование протеасомы приводит к накоплению в клетке убиквитинированных белков, среди которых:

• IκB — ингибитор фактора транскрипции NF-κB. Его накопление подавляет NF-κB-зависимую экспрессию генов, поддерживающих выживание и пролиферацию опухолевых клеток.
• p53 и p27 — белки-регуляторы клеточного цикла и апоптоза, которые в норме быстро деградируют.
• Bax и другие проапоптотические факторы — их стабилизация способствует запуску программируемой клеточной гибели.

Кроме того, ингибирование протеасомы вызывает эндоплазматический ретикулум-стресс и активацию ответа на развёрнутые белки (UPR), что при длительном воздействии также ведёт к апоптозу. Опухолевые клетки, характеризующиеся высокой скоростью синтеза белка, оказываются более чувствительными к такому воздействию, чем нормальные.

¶Применение

Бортезомиб применяется при:

• множественной миеломе — как в первой линии, так и при рецидивах, часто в комбинации с леналидомидом, дексаметазоном или циклофосфамидом;
• мантийноклеточной лимфоме — у пациентов, не подходящих для трансплантации;
• в ряде исследований — при AL-амилоидозе и некоторых солидных опухолях.

Вводится внутривенно или подкожно. Подкожное введение снижает частоту периферической нейропатии — одного из основных побочных эффектов.

¶Побочные эффекты

Наиболее значимые нежелательные реакции:

• периферическая сенсорная нейропатия (дозозависимая, может быть необратимой);
• тромбоцитопения и нейтропения;
• желудочно-кишечные расстройства (тошнота, диарея, запор);
• герпесвирусные инфекции (требуется профилактика ацикловиром);
• астения, гипотензия.

¶Место в терапии и аналоги

Бортезомиб остаётся эталонным препаратом первого поколения ингибиторов протеасом. Позднее были разработаны:

• карфилзомиб — необратимый ингибитор, применяемый при рецидивах;
• иксазомиб — пероральный обратимый ингибитор, удобный для амбулаторного приёма.

Эти препараты обладают сходным механизмом, но различаются фармакокинетикой, селективностью к субъединицам и профилем токсичности. Исследования механизма действия бортезомиба сыграли ключевую роль в понимании роли убиквитин-протеасомной системы в онкогенезе и в развитии концепции таргетной терапии гематологических опухолей.