Болезнь Вольмана: инфантильная форма дефицита ЛКЛ¶

Болезнь Вольмана (инфантильная форма дефицита лизосомной кислой липазы, ЛКЛ; также — дефицит кислой липазы инфантильного типа, болезнь накопления эфиров холестерина) — редкое наследственное заболевание из группы лизосомных болезней накопления, обусловленное резкой недостаточностью фермента лизосомной кислой липазы. В отличие от более поздних форм дефицита ЛКЛ, инфантильная форма проявляется в первые месяцы жизни и без лечения приводит к летальному исходу, как правило, в течение первого года.

¶Этиология и патогенез

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и связано с мутациями гена LIPA, расположенного на длинном плече 6-й хромосомы (локус 6q23.3). Ген кодирует фермент лизосомную кислую липазу, которая в норме гидролизует эфиры холестерина и триглицериды, поступающие в лизосомы клеток.

При инфантильной форме активность фермента падает практически до нуля. В результате в лизосомах гепатоцитов, макрофагов, клеток коры надпочечников и других тканей накапливаются нерасщеплённые эфиры холестерина и триглицериды. Это ведёт к массивному увеличению печени и селезёнки, поражению надпочечников с их обызвествлением, инфильтрации костного мозга и кишечной стенки. Тяжёлое нарушение обмена холестерина и липидов лежит в основе полиорганной недостаточности.

¶Клиническая картина

Первые признаки появляются обычно в возрасте 1–3 месяцев. Типичные проявления:

• упорная рвота, срыгивания, отказ от еды, плохая прибавка в весе;
• выраженное увеличение печени и селезёнки (гепатоспленомегалия);
• вздутие живота, диарея, стеаторея;
• прогрессирующая бледность, анемия, тромбоцитопения;
• отставание в физическом развитии, мышечная гипотония.

Характерный признак — кальцификация надпочечников, выявляемая при визуализации. По мере прогрессирования развиваются печёночная недостаточность, кахексия и полиорганные нарушения. Летальный исход наступает чаще всего в возрасте до 6–12 месяцев от печёночной или сердечно-лёгочной недостаточности.

¶Диагностика

Диагноз устанавливают на основании совокупности данных:

• клиническая картина и семейный анамнез;
• лабораторные признаки: анемия, тромбоцитопения, повышение активности трансаминаз, гипохолестеринемия, низкий уровень липопротеинов высокой плотности;
• визуализация: гепатоспленомегалия, двустороннее увеличение и кальцификация надпочечников при УЗИ или КТ;
• определение активности лизосомной кислой липазы в крови (резкое снижение);
• молекулярно-генетическое исследование гена LIPA для подтверждения мутаций.

Дифференциальную диагностику проводят с другими болезнями накопления (болезнь Ниманна — Пика, болезнь Гоше), неонатальным гемохроматозом, сепсисом и врождёнными инфекциями.

¶Лечение

До недавнего времени терапия носила только симптоматический характер. С 2015 года применяется ферментозаместительная терапия препаратом себелипазы альфа — рекомбинантной человеческой лизосомной кислой липазой. Препарат вводится внутривенно; при инфантильной форме он способен замедлить прогрессирование и улучшить выживаемость, однако не устраняет уже развившиеся необратимые поражения. Эффективность выше при раннем начале лечения, что делает критически важной раннюю диагностику. Дополнительно проводится нутритивная поддержка, коррекция анемии и метаболических нарушений.

¶Прогноз и эпидемиология

Инфантильная форма — самая тяжёлая среди форм дефицита ЛКЛ. Без терапии прогноз крайне неблагоприятный. Заболевание встречается редко; по оценкам, частота дефицита ЛКЛ всех форм составляет порядка 1 случая на 100 000–300 000 новорождённых, при этом инфантильная форма — наиболее редкий вариант. Более высокая распространённость отмечается в отдельных популяциях, в частности среди евреев-ашкенази, что связывают с эффектом основателя.

¶История изучения

Заболевание впервые описал шведский педиатр Мозес Вольман в 1956 году, обнаружив у умерших младенцев отложения эфиров холестерина и кальцификацию надпочечников. Позднее был выявлен ферментативный дефект, а в 1990-х годах идентифицирован ген LIPA. Понимание единой природы разных форм дефицита ЛКЛ привело к созданию ферментозаместительной терапии, одобренной для клинического применения в середине 2010-х годов.