Ферментозаместительная терапия: принципы и применение¶

Ферментозаместительная терапия — метод лечения наследственных и приобретённых заболеваний, в основе которых лежит дефицит или отсутствие активности определённого фермента. Суть метода состоит во введении в организм пациента экзогенного (полученного извне) аналога недостающего фермента, что позволяет частично или полностью компенсировать нарушенный метаболический путь. Относится к области медицинской биохимии и орфанной (редких заболеваний) медицины.

¶Принцип действия

Многие наследственные болезни обмена обусловлены мутациями в генах, кодирующих ферменты лизосом, пероксисом или цитозоля. При снижении активности фермента в клетке накапливаются токсичные субстраты либо образуется дефицит продуктов реакции, что ведёт к поражению внутренних органов.

Ферментозаместительная терапия восполняет пул фермента извне. Препарат представляет собой рекомбинантный белок, синтезированный в клеточной культуре (например, в клетках яичника китайского хомячка), очищенный и вводимый внутривенно. Ключевые требования к препарату:

• сохранение каталитической активности и правильной пространственной структуры;
• наличие сигнальных участков (например, маннозо-6-фосфатных меток) для захвата клетками-мишенями;
• низкая иммуногенность;
• достаточный период полужизни в кровотоке.

Фермент захватывается клетками путём рецептор-опосредованного эндоцитоза и доставляется в лизосомы, где и происходит расщепление накопленного субстрата.

¶История

Первый успешный опыт заместительной терапии относится к 1991 году, когда для лечения болезни Гоше был одобрен алглюцераза — модифицированная плацентарная глюкоцереброзидаза. В 1994 году появился имиглюцераз, рекомбинантный препарат для того же заболевания. Дальнейшее развитие метода связано с внедрением рекомбинантных технологий, позволивших наладить производство ферментов для болезни Помпе, мукополисахаридозов, болезни Фабри и других лизосомных болезней накопления.

¶Применение

Ферментозаместительная терапия применяется при заболеваниях, где установлен конкретный ферментативный дефицит:

Препараты вводятся внутривенно с интервалом от нескольких дней до нескольких недель в зависимости от периода полужизни фермента. Терапия носит пожизненный характер и не устраняет генетическую причину болезни.

¶Ограничения

Метод имеет ряд существенных ограничений. Рекомбинантный фермент не проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому при поражении центральной нервной системы (например, при нейропатических формах мукополисахаридозов) внутривенная терапия малоэффективна. Возможно образование нейтрализующих антител, снижающих эффективность лечения. Высокая стоимость препаратов и необходимость пожизненных инфузий ограничивают доступность терапии. В ряде случаев наблюдаются инфузионные реакции.

¶Перспективы

Развиваются направления, призванные преодолеть ограничения метода: ферменты, модифицированные для проникновения в мозг, терапия с использованием стволовых клеток, генная терапия, обеспечивающая собственную выработку фермента, и пероральные шапероны — малые молекулы, стабилизирующие мутантный фермент. Отдельное направление — комбинирование ферментозаместительной и генной терапии.