Бисфосфонаты: класс препаратов и их список¶

Бисфосфонаты — класс синтетических лекарственных средств, применяемых главным образом для лечения заболеваний, связанных с повышенной резорбцией костной ткани. По химическому строению это аналоги неорганического пирофосфата, в молекуле которого атом кислорода между двумя фосфатными группами заменён на атом углерода (связь P—C—P). Такая замена делает молекулу устойчивой к ферментативному гидролизу и позволяет препаратам избирательно накапливаться в костной ткани, подавляя активность остеокластов — клеток, разрушающих кость.

¶Общие сведения

Бисфосфонаты относятся к антирезорбтивным средствам — они замедляют потерю костной массы, но не стимулируют непосредственно образование новой кости. Основные показания к применению: постменопаузальный остеопороз, остеопороз у мужчин, глюкокортикоид-индуцированный остеопороз, болезнь Педжета, гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях, костные метастазы, миелома. Препараты различаются по поколениям, способу введения (перорально и внутривенно) и схеме приёма.

¶Классификация

Бисфосфонаты делят на две основные группы по химическому строению боковой цепи, что определяет механизм действия.

¶Азотсодержащие (аминосодержащие)

Содержат атом азота в боковой цепи. Действуют преимущественно через ингибирование фермента фарнезилпирофосфатсинтазы, что нарушает работу остеокластов. К ним относятся:

• Алендронат — пероральный препарат, принимается раз в неделю или раз в месяц.
• Ризедронат — пероральный, применяется раз в неделю или раз в месяц.
• Ибандронат — пероральный (раз в месяц) и внутривенный (раз в 3 месяца).
• Золедроновая кислота — внутривенно, обычно раз в год при остеопорозе.
• Памидронат — внутривенный, чаще при онкологических заболеваниях.
• Алендронат натрия — одна из наиболее распространённых форм.

¶Не содержащие азот

Действуют иначе — метаболизируются в цитотоксические аналоги АТФ, что приводит к гибели остеокластов. К ним относятся:

• Клодронат — пероральный и внутривенный.
• Этидронат — пероральный, применяется реже.
• Тилудронат — пероральный.

Азотсодержащие бисфосфонаты обладают значительно более высокой антирезорбтивной активностью и в настоящее время применяются шире.

¶Список препаратов

Ниже приведён перечень действующих веществ (международных непатентованных наименований) с указанием типичного пути введения.

Торговые названия у разных производителей отличаются; одно и то же действующее вещество может выпускаться под несколькими брендами и в виде дженериков.

¶Механизм действия

Бисфосфонаты обладают высоким сродством к гидроксиапатиту — минеральному компоненту кости. После приёма они связываются с костной тканью, преимущественно в участках активного ремоделирования, и поглощаются остеокластами. Внутри клетки азотсодержащие препараты блокируют фарнезилпирофосфатсинтазу, нарушая синтез белков, необходимых для функционирования остеокласта, что ведёт к его апоптозу. Не содержащие азот препараты превращаются в токсичные метаболиты. В результате снижается скорость костной резорбции и уменьшается потеря костной массы.

¶Применение

Основные области применения:

• Остеопороз — снижение риска переломов позвонков и периферических костей.
• Болезнь Педжета — нарушение костного ремоделирования.
• Онкология — профилактика и лечение гиперкальциемии, костных метастазов, скелетных осложнений при миеломе и солидных опухолях.
• Глюкокортикоид-индуцированный остеопороз — на фоне длительной терапии стероидами.

¶Побочные эффекты и ограничения

Пероральные бисфосфонаты плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте (биодоступность обычно менее 1%), поэтому их принимают натощак, запивая водой, и не ложатся в течение 30–60 минут. Частые нежелательные эффекты: эзофагит, гастрит, изжога, боли в животе, мышечно-скелетные боли. Внутривенные формы могут вызывать гриппоподобную реакцию, гипокальциемию.

Редкие, но серьёзные осложнения при длительном применении — остеонекроз челюсти и атипичные переломы бедренной кости. В связи с этим практикуется пересмотр длительности терапии («лекарственные каникулы») после нескольких лет приёма. Противопоказания включают заболевания пищевода, тяжёлую почечную недостаточность, гипокальциемию.

¶История

Первые бисфосфонаты были синтезированы в XIX веке, но их биологическое действие на кость выявлено лишь во второй половине XX века. Этидронат начали применять в клинической практике в 1970-х годах. В 1990-х появились азотсодержащие препараты — алендронат, ризедронат, затем ибандронат и золедроновая кислота, ставшие основой терапии остеопороза. Разработка этих средств существенно расширила возможности лечения метаболических заболеваний костей.

¶Значение

Бисфосфонаты остаются одним из основных классов препаратов для лечения остеопороза и костных осложнений онкологических заболеваний. Наряду с ними применяются другие антирезорбтивные и костно-анаболические средства (например, деносумаб, терипаратид), однако бисфосфонаты сохраняют широкое распространение благодаря доказанной эффективности, разнообразию форм и схем введения.