Бензилпенициллины: природные пенициллины¶

Бензилпенициллины — группа природных антибиотиков ряда пенициллина, основу молекулы которых составляет 6-аминопенициллановая кислота с бензильным радикалом в боковой цепи. К ним относятся бензилпенициллин (пенициллин G) и его соли, а также близкий по структуре феноксиметилпенициллин (пенициллин V). Это первые антибактериальные препараты, нашедшие широкое клиническое применение, и родоначальники всего класса бета-лактамных антибиотиков.

¶История открытия

В 1928 году британский бактериолог Александр Флеминг обнаружил, что колонии плесневого гриба Penicillium notatum подавляют рост стафилококков. Выделить и очистить действующее вещество удалось лишь в конце 1930-х — начале 1940-х годов в Оксфорде группе исследователей под руководством Говарда Флори и Эрнста Чейна. Массовое производство пенициллина было налажено в США и Великобритании в годы Второй мировой войны, что резко снизило смертность от раневых инфекций. В 1945 году Флеминг, Флори и Чейн получили Нобелевскую премию по физиологии или медицине. В 1957 году удалось синтезировать 6-аминопенициллановую кислоту — «ядро» молекулы, что открыло путь к созданию полусинтетических пенициллинов.

¶Химическое строение

Молекула бензилпенициллина состоит из тиазолидинового и бета-лактамного колец, образующих бициклическую систему, к которой присоединена боковая цепь. Именно бета-лактамное кольцо определяет антибактериальную активность: его разрыв приводит к потере действия. Бензилпенициллин представляет собой органическую кислоту, плохо растворимую в воде; в медицинской практике используют его соли — натриевую, калиевую, а также малорастворимые новокаиновую и бензатиновую (последние образуют депо в тканях и обеспечивают длительное действие).

¶Механизм действия

Бензилпенициллины обладают бактерицидным действием. Они связываются с пенициллинсвязывающими белками (транспептидазами) в клеточной стенке бактерий и необратимо ингибируют синтез пептидогликана — основного компонента муреинового слоя. Нарушение сборки клеточной стенки приводит к осмотическому лизису и гибели микроорганизма. Поскольку у клеток человека пептидогликан отсутствует, избирательная токсичность препаратов низкая. Действие проявляется только на активно размножающиеся бактерии.

¶Спектр активности

Бензилпенициллин активен преимущественно против грамположительных микроорганизмов:

• стрептококки (в том числе Streptococcus pyogenes, пневмококки);
• стафилококки, не продуцирующие бета-лактамазу;
• коринебактерии дифтерии;
• возбудители сибирской язвы;
• клостридии (возбудители газовой гангрены, столбняка);
• спирохеты (Treponema pallidum — возбудитель сифилиса, боррелии);
• некоторые грамотрицательные кокки (менингококк, гонококк).

Феноксиметилпенициллин близок по спектру, но более устойчив в кислой среде желудка, что позволяет применять его внутрь. Бензилпенициллины разрушаются бета-лактамазами (пенициллиназами), которые вырабатывают многие стафилококки и ряд грамотрицательных бактерий.

¶Классификация и формы

¶Применение

Бензилпенициллины применяют при стрептококковых инфекциях (тонзиллит, скарлатина, рожа), пневмонии, менингите, сифилисе, дифтерии, сибирской язве, газовой гангрене, а также для профилактики ревматизма и при некоторых раневых инфекциях. Пролонгированные формы удобны для лечения сифилиса и профилактики рецидивов ревматической лихорадки. В современной практике их всё чаще заменяют полусинтетическими пенициллинами и другими классами антибиотиков, однако при подтверждённой чувствительности возбудителя природные пенициллины остаются препаратами выбора.

¶Побочные эффекты и ограничения

Основные нежелательные реакции — аллергические: от крапивницы до анафилактического шока, поэтому перед назначением собирают аллергологический анамнез, а иногда проводят кожные пробы. Возможны местные реакции при инъекциях, при приёме внутрь — диспепсия, кандидоз слизистых. Калиевые соли при быстром введении могут вызывать гиперкалиемию и нарушения сердечного ритма; натриевые — задержку жидкости. При длительном применении возможно развитие дисбактериоза и суперинфекции. Устойчивость бактерий, прежде всего за счёт продукции бета-лактамаз, — главное ограничение эффективности.

¶Значение

Бензилпенициллины стали первым классом антибиотиков, изменившим всю медицину XX века и превратившим ранее смертельные инфекции в излечимые. Они послужили основой для создания полусинтетических пенициллинов (ампициллина, оксациллина), ингибитор-защищённых препаратов и целых поколений бета-лактамных антибиотиков — цефалоспоринов, карбапенемов, монобактамов. Изучение их механизма действия заложило основы современной химиотерапии инфекций.