Апалутамид — противоопухолевый препарат¶

Апалутамид — синтетический нестероидный антиандроген, применяемый для лечения метастатического кастрационно-резистентного и неметастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы. Относится к классу прямых ингибиторов рецептора андрогена второго поколения. Выпускается под торговыми наименованиями, в том числе «Эрлеада» (Erleada) и рядом дженериков; в странах СНГ встречается под названием «Апалутамид-АМЕДАРТ» — воспроизведённый препарат (дженерик), зарегистрированный фармацевтической компанией «АМЕДАРТ».

¶Химическая природа и механизм действия

Апалутамид представляет собой производное тиогидантоина. Химическое название — 4-[7-[6-циано-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-8-оксо-6-тио-5,7-диазаспиро[3,4]октан-5-ил]-2-фтор-N-метилбензамид. Молекулярная масса составляет около 477,4 г/моль. Вещество практически нерастворимо в воде, хорошо растворимо в органических растворителях.

Механизм действия основан на прямом связывании с лиганд-связывающим доменом андрогенового рецептора. В отличие от антиандрогенов первого поколения (флутамид, бикалутамид, нилутамид), апалутамид обладает значительно более высоким сродством к рецептору и блокирует несколько этапов его активации:

• препятствует связыванию андрогенов (тестостерона и дигидротестостерона) с рецептором;
• ингибирует ядерную транслокацию рецептора;
• блокирует связывание рецептора с ДНК и последующую транскрипцию андроген-зависимых генов.

Ключевое отличие от препаратов первого поколения — отсутствие агонистической активности: апалутамид не активирует рецептор, а только подавляет его. Это важно, поскольку при длительной терапии старыми антиандрогенами возможна смена их действия на стимулирующее.

¶История разработки

Препарат был создан американской компанией Aragon Pharmaceuticals, позднее приобретённой Johnson & Johnson. Клинические исследования третьей фазы SPARTAN и TITAN стали основой для регистрации. В 2018 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило апалутамид для лечения неметастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы, а в 2019 году — для метастатического кастрационно-чувствительного рака. В дальнейшем показания расширялись, включая комбинации с андроген-депривационной терапией.

В России и ряде стран ЕАЭС зарегистрированы дженериковые формы, в том числе «Апалутамид-АМЕДАРТ». Воспроизведённые препараты проходят процедуру подтверждения биоэквивалентности оригинальному лекарственному средству.

¶Показания к применению

Апалутамид применяется у взрослых мужчин при:

Терапия проводится на фоне постоянной медикаментозной или хирургической кастрации — препарат не заменяет её, а дополняет.

¶Фармакокинетика

При пероральном приёме апалутамид хорошо всасывается; биодоступность в исследованиях оценивается как высокая. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2–4 часа. Связывание с белками плазмы составляет около 96 %. Метаболизируется преимущественно в печени с участием изофермента CYP3A4, а также CYP2C8. Основной метаболит — N-десметилированный апалутамид, обладающий сопоставимой активностью. Период полувыведения — примерно 3 суток. Выводится преимущественно с мочой в виде метаболитов.

¶Дозировка и режим приёма

Стандартная доза — 240 мг (четыре таблетки по 60 мг) один раз в сутки, независимо от приёма пищи. Таблетки проглатывают целиком. При пропуске приёма препарат принимают в тот же день, удвоение дозы не рекомендуется. При развитии серьёзных нежелательных реакций дозу могут снижать или приостанавливать лечение.

¶Побочные эффекты

Профиль безопасности изучен в крупных рандомизированных исследованиях. Наиболее частые нежелательные явления:

• повышенная утомляемость и астения;
• артериальная гипертензия;
• кожная сыпь;
• диарея, тошнота;
• снижение массы тела и аппетита;
• периферические отёки;
• гипотиреоз (реже);
• переломы костей и падения.

Реже отмечаются судороги, тяжёлые кожные реакции, удлинение интервала QT. Требуется регулярный контроль артериального давления, функции печени и щитовидной железы.

¶Лекарственные взаимодействия

Поскольку апалутамид метаболизируется через CYP3A4, его концентрация может возрастать при одновременном приёме мощных ингибиторов этого фермента (кетоконазол, итраконазол, ритонавир) и снижаться при приёме индукторов (рифампицин, карбамазепин, зверобой). Апалутамид, в свою очередь, является индуктором ряда ферментов и транспортных белков, что может снижать эффективность сопутствующих препаратов, включая некоторые статины, антикоагулянты и противосудорожные средства. Это требует пересмотра сопутствующей терапии.

¶Место в терапии

Апалутамид относится к группе так называемых ингибиторов андрогенового рецептора нового поколения наряду с энзалутамидом и даролутамидом. По сравнению с ними он имеет ряд особенностей: возможность применения при неметастатическом кастрационно-резистентном раке, отсутствие необходимости в одновременном приёме глюкокортикоидов (в отличие от энзалутамида) и меньшая частота судорог (в отличие от энзалутамида). Выбор конкретного препарата определяется клинической ситуацией, сопутствующими заболеваниями и доступностью.

¶Дженерики и доступность

После истечения патентной защиты оригинального препарата на рынок вышли воспроизведённые версии. «Апалутамид-АМЕДАРТ» — один из таких дженериков, выпускаемый в форме таблеток, покрытых оболочкой, по 60 мг. Воспроизведённые препараты расширяют доступность терапии за счёт более низкой стоимости, однако требуют подтверждения эквивалентности по основным фармакокинетическим параметрам. Назначение и контроль лечения осуществляет врач-онколог; самостоятельное применение недопустимо.