Алискирен и препараты на его основе¶

Алискирен — синтетическое низкомолекулярное соединение, относящееся к классу прямых ингибиторов ренина, применяемое в кардиологии для снижения артериального давления. В отличие от других классов антигипертензивных средств, алискирен не блокирует рецепторы или ионные каналы, а непосредственно подавляет активность фермента ренина — первого звена ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Препараты, содержащие алискирен, выпускаются как в виде монотерапии, так и в фиксированных комбинациях с диуретиками и блокаторами кальциевых каналов.

¶Механизм действия

Ренин — протеолитический фермент, вырабатываемый юкстагломерулярными клетками почек. Он расщепляет ангиотензиноген с образованием ангиотензина I, который затем под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) превращается в ангиотензин II — мощный вазоконстриктор, стимулирующий выброс альдостерона и задержку натрия.

Алискирен связывается с активным центром ренина и блокирует этот процесс в самой начальной точке каскада. Такое воздействие теоретически обеспечивает более полное подавление РААС, чем ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), поскольку исключает альтернативные пути образования ангиотензина II. Подавление ренина снижает концентрацию ангиотензина I и II, уменьшает секрецию альдостерона, что ведёт к снижению тонуса периферических сосудов и задержки жидкости.

¶История и разработка

Алискирен был разработан швейцарской фармацевтической компанией Novartis в рамках программы поиска перорально доступных ингибиторов ренина. Первые сообщения о синтезе класса подобных соединений относятся к 1980-м годам, однако ранние молекулы обладали низкой биодоступностью. Алискирен стал первым препаратом этого класса, дошедшим до клинической практики.

В 2007 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило алискирен под торговым названием Tekturna для лечения артериальной гипертензии. В Европейском союзе препарат зарегистрирован под названием Rasilez. Позднее были одобрены комбинированные формы с гидрохлоротиазидом и амлодипином.

¶Формы выпуска и состав

Препараты, содержащие алискирен, представлены несколькими вариантами:

Дозировки алискирена в монотерапии обычно составляют 150 и 300 мг. В комбинированных препаратах содержание алискирена варьирует от 150 до 300 мг в сочетании с 12,5–25 мг гидрохлоротиазида или 5–10 мг амлодипина.

¶Показания и применение

Основное показание — эссенциальная артериальная гипертензия. Алискирен применяется как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированной схемы, особенно когда монотерапия другими классами недостаточно эффективна. Комбинации с диуретиками и блокаторами кальциевых каналов демонстрируют аддитивный гипотензивный эффект.

Препарат назначают внутрь, один раз в сутки, независимо от приёма пищи. Гипотензивное действие развивается в течение двух недель, максимальный эффект — через четыре недели регулярного приёма.

¶Фармакокинетика

Алискирен обладает низкой биодоступностью — около 2,5%. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1–3 часа после приёма. Связь с белками плазмы составляет примерно 47–51%. Метаболизируется преимущественно в печени с участием фермента CYP3A4. Период полувыведения — около 24–40 часов, что позволяет принимать препарат однократно в сутки. Выводится в основном с желчью и калом, лишь небольшая часть — почками.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частые нежелательные реакции — диарея, головная боль, головокружение, утомляемость, кашель и сыпь. Диарея чаще возникает при приёме высоких доз (600 мг и более).

К серьёзным ограничениям относится риск гиперкалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом, почечной недостаточностью или принимающих калийсберегающие диуретики. Препарат противопоказан при беременности (вторая и третья триместры), поскольку может вызывать повреждение плода.

Отдельного внимания заслуживают результаты исследования ALTITUDE (2012), в котором изучалось добавление алискирена к стандартной терапии у пациентов с диабетом 2 типа и высоким сердечно-сосудистым риском. Промежуточный анализ выявил повышение частоты инсульта, гиперкалиемии и гипотензии в группе алискирена, после чего исследование было прекращено досрочно. Это привело к ограничению применения препарата у диабетиков и пациентов с умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью.

Также не рекомендуется одновременное применение алискирена с ингибиторами АПФ или БРА из-за повышенного риска гиперкалиемии, гипотензии и ухудшения функции почек.

¶Место в терапии

Несмотря на инновационный механизм, алискирен не стал препаратом первой линии при артериальной гипертензии. Современные клинические рекомендации отводят ему роль резервного средства, применяемого при непереносимости или недостаточной эффективности других классов антигипертензивных препаратов. Наибольшее значение имеют фиксированные комбинации, позволяющие упростить схему лечения и повысить приверженность пациентов.

¶Лекарственные взаимодействия

Алискирен является субстратом CYP3A4, поэтому его концентрацию повышают мощные ингибиторы этого фермента (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин) и понижают индукторы (рифампицин, зверобой). Одновременный приём с нестероидными противовоспалительными средствами может ослаблять гипотензивный эффект и увеличивать риск почечной недостаточности. Сочетание с калийсберегающими диуретиками требует контроля уровня калия в крови.