Акалабрутиниб — ингибитор тирозинкиназы Брутона¶

Акалабрутиниб — низкомолекулярный лекарственный препарат, селективный необратимый ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK), применяемый в гематологии для терапии ряда B-клеточных лимфопролиферативных заболеваний. Относится к классу таргетных противоопухолевых средств, выпускается для перорального приёма.

¶Механизм действия

Тирозинкиназа Брутона — фермент семейства TEC, играющий ключевую роль в передаче сигнала от B-клеточного рецептора (BCR). Активация BTK запускает каскады, обеспечивающие выживание, пролиферацию и миграцию B-лимфоцитов. Акалабрутиниб ковалентно связывается с остатком цистеина Cys481 в активном центре киназы, что необратимо блокирует её ферментативную активность и прерывает сигнальный путь BCR.

В отличие от ибрутиниба — первого представителя класса, — акалабрутиниб обладает более высокой селективностью в отношении BTK при меньшем ингибировании родственных киназ (EGFR, ITK, TEC). Это снижает частоту некоторых нежелательных эффектов, в частности диареи, кровоточивости и фибрилляции предсердий.

¶История и разработка

Препарат создан компанией Acerta Pharma (совместное предприятие AstraZeneca и Merck & Co.). В 2017 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) присвоило ему статус прорывной терапии, а в 2019 году одобрило для лечения мантийноклеточной лимфомы у пациентов, ранее получавших как минимум одну линию терапии. В дальнейшем показания расширялись.

¶Показания

Основные одобренные направления применения:

• Мантийноклеточная лимфома — у взрослых с рецидивирующим или рефрактерным течением.
• Хронический лимфоцитарный лейкоз / мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома — в том числе в первой линии у отдельных категорий пациентов.
• Макроглобулинемия Вальденстрёма — редкое лимфопролиферативное заболевание.

В ряде юрисдикций регистрация и перечень показаний различаются и зависят от решений национальных регуляторных органов.

¶Фармакокинетика

Акалабрутиниб быстро всасывается при приёме внутрь, достигая максимальной концентрации в плазме примерно через 1–2 часа. Биодоступность высокая; приём пищи существенно не влияет на общую экспозицию. Метаболизируется преимущественно ферментом CYP3A4, что определяет риск лекарственных взаимодействий с ингибиторами и индукторами этого цитохрома. Период полувыведения составляет около 1–2 часов, однако за счёт ковалентного связывания фармакодинамический эффект сохраняется дольше, чем присутствие препарата в крови.

¶Безопасность

Наиболее частые нежелательные явления: головная боль, диарея, утомляемость, миалгия, тошнота, инфекции верхних дыхательных путей. Возможны цитопении — нейтропения, анемия, тромбоцитопения. К серьёзным рискам относятся инфекции, включая оппортунистические, и вторичные злокачественные новообразования. Требуется мониторинг картины крови и контроль инфекционных осложнений.

¶Место в терапии

Акалабрутиниб рассматривается как один из представителей второго поколения ингибиторов BTK. Сравнительные исследования показывают сопоставимую или превосходящую эффективность при лучшей переносимости по отдельным параметрам относительно ибрутиниба. Выбор препарата определяется профилем пациента, сопутствующими заболеваниями и риском взаимодействий.

¶См. также

• Ибрутиниб
• Тирозинкиназа Брутона
• Таргетная терапия