Тирозинкиназа Брутона и её роль в организме¶

Тирозинкиназа Брутона (англ. Bruton’s tyrosine kinase, BTK) — цитоплазматическая нерецепторная протеинкиназа, относящаяся к семейству тирозинкиназ Tec. Кодируется геном BTK, локализованным у человека на длинном плече X-хромосомы (локус Xq21.3–q22). Фермент играет ключевую роль в передаче сигналов от B-клеточного рецептора (BCR) и ряда других рецепторов, обеспечивая созревание, активацию и выживание B-лимфоцитов.

¶История открытия

Заболевание, связанное с дефектом этого фермента, описал в 1952 году американский педиатр Огден Брутон, наблюдавший у мальчиков рецидивирующие гнойные инфекции и отсутствие гамма-глобулинов. Сам белок и кодирующий его ген были идентифицированы лишь в 1993 году, когда методами позиционного клонирования установили, что причина болезни — мутации в гене BTK. В честь первооткрывателя клинического синдрома киназа и получила своё название.

¶Структура и механизм активации

Молекула BTK включает несколько функциональных доменов:

• PH-домен — связывает фосфатидилинозитол-3,4,5-трисфосфат (PIP3) и обеспечивает прикрепление фермента к мембране;
• TH- и SH3-домены — участвуют в белок-белковых взаимодействиях и аутоингибировании;
• SH2-домен — узнаёт фосфотирозиновые мотивы;
• киназный домен — осуществляет перенос фосфатной группы на остатки тирозина в белках-мишенях.

Активация происходит после связывания антигена с BCR: сиблинг-киназы SYK и LYN фосфорилируют адаптерные белки, что приводит к накоплению PIP3 и привлечению BTK к плазматической мембране. Далее BTK фосфорилирует фосфолипазу Cγ2, запуская кальциевый сигнал и активацию транскрипционных факторов NF-κB и NFAT.

¶Роль в организме

BTK — центральный узел сигнализации B-клеток. Он необходим для:

• B-лимфопоэза — переход про-B-клеток в пре-B-клетки;
• активации зрелых B-лимфоцитов — пролиферация и дифференцировка в плазматические клетки;
• образования антител — продукция иммуноглобулинов всех классов;
• сигналов от рецепторов FcεRI, FcγR и хемокиновых рецепторов — участие в активации тучных клеток, базофилов и миелоидных клеток.

Помимо иммунной системы, BTK экспрессируется в клетках крови и некоторых тканях, влияя на адгезию, миграцию и апоптоз.

¶Патологии, связанные с BTK

Болезнь Брутона наследуется по X-сцепленному рецессивному типу и встречается примерно у 1 из 100 000–200 000 новорождённых мальчиков. Клинически проявляется с 4–6 месяцев жизни повторными отитами, пневмониями, синуситами и почти полным отсутствием сывороточных иммуноглобулинов.

¶Терапевтическое значение

Открытие роли BTK стимулировало разработку её ингибиторов — низкомолекулярных соединений, ковалентно связывающихся с остатком цистеина в киназном домене. Первым одобренным препаратом стал ибрутиниб (2013), применяемый при хроническом лимфолейкозе, мантийноклеточной лимфоме и макроглобулинемии Вальденстрёма. Позже появились акалабрутиниб, занубрутиниб и пиртобрутиниб, отличающиеся селективностью и профилем побочных эффектов. Ингибиторы BTK рассматриваются также при рассеянном склерозе и реакции «трансплантат против хозяина».

Для пациентов с болезнью Брутона основным методом остаётся заместительная терапия внутривенными или подкожными иммуноглобулинами; изучаются подходы генной терапии.

¶Перспективы исследований

Современные работы сосредоточены на создании необратимых и обратимых ингибиторов нового поколения, преодолевающих резистентность, связанную с мутацией C481S, а также на изучении некаталитических функций BTK и её взаимодействия с другими сигнальными путями.