Устекинумаб — ингибитор IL-12 и IL-23¶

Устекинумаб — рекомбинантное человеческое моноклональное антитело класса IgG1κ, селективно связывающееся с общей субъединицей p40 интерлейкинов IL-12 и IL-23 и блокирующее их взаимодействие с рецепторами. Применяется в клинической практике как иммуносупрессивный и противовоспалительный препарат биологической природы при ряде аутоиммунных и иммуноопосредованных заболеваний, прежде всего при бляшечном псориазе, псориатическом артрите и болезни Крона.

¶Механизм действия

Интерлейкины IL-12 и IL-23 представляют собой гетеродимерные цитокины, участвующие в дифференцировке и активации Т-лимфоцитов. Обе молекулы содержат общую субъединицу p40, которая нековалентно связана с субъединицей p35 (в составе IL-12) либо p19 (в составе IL-23). Устекинумаб распознаёт эпитоп на субъединице p40 и физически препятствует её связыванию с рецепторным комплексом IL-12Rβ1.

Блокирование IL-12 подавляет дифференцировку наивных T-хелперов в направлении Th1 и продукцию интерферона-γ. Блокирование IL-23 нарушает поддержание популяции Th17-клеток и снижает секрецию IL-17, IL-22 и фактора некроза опухоли α. Поскольку оба цитокина задействуют одну субъединицу, одно антитело одновременно воздействует на два патогенетически значимых звена воспаления, что отличает устекинумаб от препаратов, таргетирующих только p19 (ризанкизумаб, гуселькумаб) или только IL-17.

¶История и разработка

Препарат создан компанией Centocor (впоследствии вошла в состав Janssen Biotech, подразделения Johnson & Johnson). Первые публикации о молекуле относятся к середине 2000-х годов. Одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения умеренного и тяжёлого бляшечного псориаза получено в 2009 году; в дальнейшем показания расширены на псориатический артрит (2013) и болезнь Крона (2016). В Российской Федерации препарат зарегистрирован под торговым наименованием Стелара.

¶Применение

Основные показания к назначению:

• бляшечный псориаз средней и тяжёлой степени у взрослых, а также у детей старшего возраста;
• активный псориатический артрит;
• болезнь Крона средней и тяжёлой степени;
• язвенный колит (в ряде юрисдикций).

Введение осуществляется подкожно. После стартовой дозы 90 мг обычно назначают поддерживающую дозу 45 мг каждые 12 недель; при массе тела свыше 100 кг и при болезни Крона дозировка может повышаться до 90 мг. Терапия проводится под наблюдением врача-специалиста.

¶Безопасность и ограничения

Наиболее частые нежелательные явления — назофарингит, головная боль, инфекции верхних дыхательных путей. Поскольку препарат подавляет Th1- и Th17-зависимый иммунный ответ, существует теоретический и практический риск активации латентных инфекций, в том числе туберкулёза. Перед началом лечения рекомендуется скрининг на туберкулёз и гепатиты. Устекинумаб не применяют при активных инфекционных процессах; данных о безопасности при беременности ограничены.

¶Место в терапевтической стратегии

Устекинумаб относят к препаратам второй линии после неэффективности или непереносимости метотрексата и других базисных средств. По сравнению с ингибиторами фактора некроза опухоли он демонстрирует сопоставимую или превосходящую эффективность при псориазе и благоприятный профиль в отношении реактивации туберкулёза. При болезни Крона уступает по ряду показателей анти-α4β7-интегринам и ингибиторам IL-23 p19, что определяет индивидуализированный подход к выбору биологической терапии.