Урсодеоксихолиевая кислота: свойства и применение¶

Урсодеоксихолиевая кислота (УДХК, урсодиол, 3α,7β-дигидрокси-5β-холан-24-овая кислота) — вторичная жёлчная кислота гидрофильного типа, применяемая в медицине как гепатопротекторное средство. Входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Представляет собой белый кристаллический порошок, плохо растворимый в воде, хорошо — в этаноле и хлороформе. Молекулярная формула C₂₄H₄₀O₄, молярная масса 392,57 г/моль.

¶Химическая природа и происхождение

УДХК относится к классу стероидных карбоновых кислот и по строению близка к хенодезоксихолиевой кислоте (ХДХК), отличаясь от неё пространственным расположением гидроксильной группы у седьмого атома углерода: в УДХК она ориентирована в β-положение, что придаёт молекуле повышенную гидрофильность. Именно это структурное отличие определяет её низкую токсичность для клеток печени и способность вытеснять более липофильные и агрессивные жёлчные кислоты из энтерогепатической циркуляции.

В природе УДХК содержится в жёлчи некоторых животных, в частности бурого медведя ( Ursus arctos ), где может составлять до 1–2 % общего пула жёлчных кислот. Впервые выделена из медвежьей жёлчи в 1927 году японским исследователем Сиодой; отсюда историческое название «урсохолевая» (от лат. ursus — медведь). Промышленно получают полусинтетически из холевой кислоты, извлекаемой из крупного рогатого скота, путём многостадийного химического или ферментативного синтеза.

¶Механизм действия

Терапевтические эффекты УДХК многообразны и реализуются на нескольких уровнях:

• Замещение гидрофобных жёлчных кислот. УДХК встраивается в пул жёлчных кислот, снижая долю токсичных липофильных соединений (дезоксихолиевой, литохолевой, ХДХК) и уменьшая их повреждающее действие на мембраны гепатоцитов и холангиоцитов.
• Цитопротекция. Стабилизирует клеточные мембраны, снижает концентрацию ионизированного кальция в клетке, тормозит апоптоз гепатоцитов, вызванный токсичными жёлчными кислотами.
• Холерез. Усиливает отток жёлчи, уменьшая её литогенность и способствуя растворению холестериновых камней.
• Иммуномодуляция. Угнетает экспрессию молекул HLA I и II класса на гепатоцитах и эпителии жёлчных протоков, снижая аутоиммунное повреждение.
• Антифибротическое и антихолестатическое действие. Уменьшает фиброгенез, улучшает показатели холестаза.

¶Применение в медицине

¶Заболевания печени и жёлчных путей

Основные показания:

1. Первичный билиарный холангит (ПБХ) — УДХК в дозе 13–15 мг/кг/сут является препаратом первой линии, замедляя прогрессирование заболевания и улучшая биохимические показатели.
2. Первичный склерозирующий холангит — применяется, хотя доказательная база менее убедительна.
3. Жёлчнокаменная болезнь — для растворения мелких (до 15 мм) холестериновых камней при сохранённой функции жёлчного пузыря; курс может длиться от 6 месяцев до 2 лет.
4. Хронические гепатиты различной этиологии, в том числе лекарственные и токсические поражения.
5. Билиарный рефлюкс-гастрит и гастроэзофагеальный рефлюкс — как вспомогательное средство.
6. Внутрипечёночный холестаз беременных — препарат выбора, снижает риск осложнений для плода.

¶Другие области

Применяется при муковисцидозе (для профилактики холестаза), при трансплантации печени в послеоперационном периоде, при неалкогольной жировой болезни печени (эффективность обсуждается).

¶Фармакокинетика

При приёме внутрь УДХК всасывается в тощей кишке и подвздошной кишке путём пассивной диффузии. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1–3 часа. В печени конъюгируется с глицином и таурином, выделяется с жёлчью, частично подвергается энтерогепатической рециркуляции. Небольшая часть метаболизируется кишечной микрофлорой в литохолевую кислоту. Выводится преимущественно с калом.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Препарат относится к числу хорошо переносимых. Возможны диарея (наиболее частый эффект), тошнота, боли в эпигастрии, редко — кальцинирование жёлчных камней, повышение активности трансаминаз.

Противопоказания:

• острые воспалительные заболевания жёлчного пузыря и жёлчных протоков;
• полная обтурация жёлчных путей;
• кальцифицированные или пигментные камни;
• тяжёлая печёночная и почечная недостаточность;
• беременность (кроме холестаза беременных, где применение обосновано).

¶Лекарственные формы и дозирование

Выпускается в виде капсул (50, 100, 150, 250, 300, 500 мг) и суспензии для детей. Доза подбирается индивидуально, обычно 10–15 мг/кг в сутки, при ПБХ — до 20 мг/кг. Принимают во время еды, не разжёвывая.

¶История и значение

УДХК была введена в клиническую практику в 1970–1980-х годах, когда японские и итальянские исследователи показали её эффективность при растворении жёлчных камней и холестатических заболеваниях. С 1990-х годов она стала стандартом терапии ПБХ. Включена в рекомендации ведущих гепатологических ассоциаций (EASL, AASLD). Производство сосредоточено в Европе, Японии, Китае и Индии; в России выпускается ряд дженериков.

¶Критика и ограничения

Эффективность УДХК при ряде состояний (неалкогольная жировая болезнь печени, первичный склерозирующий холангит) остаётся предметом дискуссий: крупные рандомизированные исследования не подтвердили влияния на выживаемость в этих группах. Кроме того, при ПБХ около 40 % пациентов не отвечают на монотерапию, что требует комбинированных схем с обетихолевой кислотой или фибратами.