Циклооксигеназа: фермент синтеза простаноидов¶

Циклооксигеназа (ЦОГ, COX) — фермент из класса оксидоредуктаз, катализирующий превращение арахидоновой кислоты в простагландин H₂ — ключевой предшественник простаноидов: простагландинов, простациклина и тромбоксанов. Относится к семейству миелопероксидазоподобных ферментов и является мишенью действия нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и аспирина. У млекопитающих известны две основные изоформы — ЦОГ-1 и ЦОГ-2, различающиеся по экспрессии, функциям и чувствительности к ингибиторам.

¶История открытия

В 1971 году британский фармаколог Джон Вейн показал, что аспирин и близкие к нему НПВП подавляют синтез простагландинов, что объяснило их жаропонижающее, обезболивающее и противовоспалительное действие. Сам фермент был выделен в 1976 году. В начале 1990-х годов были описаны две изоформы: конститутивная ЦОГ-1 и индуцируемая ЦОГ-2, что привело к созданию селективных ингибиторов ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб и другие). За работы по простагландинам Вейн, Суне Бергстрём и Бенгт Самуэльсон получили Нобелевскую премию по физиологии или медицине в 1982 году.

¶Биохимия и механизм действия

Циклооксигеназа локализована в мембранах эндоплазматического ретикулума и ядерной оболочки. Фермент обладает двумя активностями:

• Циклооксигеназной — присоединяет две молекулы кислорода к арахидоновой кислоте с образованием нестабильного промежуточного продукта PGG₂;
• Пероксидазной — восстанавливает PGG₂ до PGH₂.

Субстратом служит арахидоновая кислота, высвобождаемая из мембранных фосфолипидов под действием фосфолипазы A₂. Далее PGH₂ превращается тканеспецифичными ферментами в простагландины (PGE₂, PGF₂α, PGD₂), простациклин (PGI₂) или тромбоксан A₂. Активность фермента зависит от наличия гема в активном центре.

¶Изоформы

ЦОГ-1 постоянно присутствует в желудке, почках и тромбоцитах, обеспечивая физиологические функции. ЦОГ-2 в норме экспрессируется слабо, но резко активируется под действием цитокинов, факторов роста и медиаторов воспаления. Существует также ЦОГ-3 — вариант, описанный у некоторых животных и, возможно, у человека; его роль остаётся предметом дискуссий.

¶Физиологическая роль

Продукты реакции циклооксигеназы участвуют в широком спектре процессов:

• Воспаление — PGE₂ и PGI₂ расширяют сосуды, повышают проницаемость, вызывают боль и отёк;
• Лихорадка — PGE₂ действует на гипоталамус, повышая температуру тела;
• Свёртывание крови — тромбоксан A₂ стимулирует агрегацию тромбоцитов, а PGI₂, напротив, препятствует ей;
• Защита желудка — простагландины снижают секрецию соляной кислоты и усиливают образование слизи;
• Работа почек — регулируют почечный кровоток и выведение натрия;
• Сокращение матки — PGF₂α и PGE₂ участвуют в родах.

¶Фармакологическое значение

Циклооксигеназа — основная мишень НПВП. Аспирин необратимо ацетилирует фермент, тогда как большинство других НПВП действуют обратимо. Неселективные препараты (ибупрофен, диклофенак, напроксен) подавляют обе изоформы, что вызывает побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, эторикоксиб) реже повреждают слизистую, но повышают риск сердечно-сосудистых осложнений. Низкие дозы аспирина применяются для профилактики тромбозов благодаря подавлению тромбоксана в тромбоцитах.

¶Роль в патологиях

Повышенная экспрессия ЦОГ-2 обнаруживается при многих заболеваниях: ревматоидном артрите, остеоартрите, болезни Альцгеймера, а также в опухолях (колоректальном раке, раке молочной железы, лёгких). Это делает фермент перспективной мишенью для профилактики и терапии онкологических заболеваний. Нарушения регуляции циклооксигеназного пути связывают с сердечно-сосудистыми и аутоиммунными патологиями.

¶Методы исследования

Активность циклооксигеназы оценивают с помощью иммуноферментного анализа, вестерн-блоттинга, полимеразной цепной реакции (для мРНК) и масс-спектрометрии. В экспериментах используют селективные ингибиторы и нокаутных животных. Изучение структуры фермента методом рентгеноструктурного анализа позволило создать коксибы с высокой избирательностью.

¶Сравнение с липоксигеназой

Арахидоновая кислота может метаболизироваться не только циклооксигеназой, но и липоксигеназой, ведущей к образованию лейкотриенов. Эти два пути конкурируют за общий субстрат, и их баланс важен для регуляции воспаления. Лейкотриены играют ключевую роль в аллергических реакциях и бронхоспазме.