Цефтазидим-авибактам: комбинированный антибиотик¶

Цефтазидим-авибактам — комбинированный антибактериальный препарат для парентерального применения, состоящий из цефалоспоринового антибиотика цефтазидима и ингибитора β-лактамаз авибактама. Относится к группе цефалоспоринов третьего поколения в комбинации с ингибитором ферментов, разрушающих β-лактамное кольцо. Применяется преимущественно для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями с множественной лекарственной устойчивостью, включая синегнойную палочку и энтеробактерии, продуцирующие карбапенемазы.

¶Состав и механизм действия

¶Цефтазидим

Цефтазидим — полусинтетический цефалоспорин третьего поколения. Его действие основано на связывании с пенициллинсвязывающими белками бактериальной клетки, что нарушает синтез пептидогликана клеточной стенки и приводит к гибели микроорганизма. Препарат активен в отношении широкого спектра грамотрицательных возбудителей, включая Pseudomonas aeruginosa, но гидролизуется многими β-лактамазами.

¶Авибактам

Авибактам — неантибактериальный компонент, относящийся к классу диазобициклооктанов. Он не обладает собственной антимикробной активностью, но необратимо ингибирует ряд сериновых β-лактамаз, в том числе ферменты классов A, C и частично D по классификации Амблера. Это включает карбапенемазы типа KPC и OXA-48, но не металло-β-лактамазы (класс B, например NDM).

¶Синергия компонентов

Комбинация позволяет цефтазидиму сохранять активность против штаммов, устойчивых к нему в монотерапии. Авибактам блокирует ферментативную деградацию цефтазидима, расширяя его спектр на карбапенем-резистентные энтеробактерии. Соотношение компонентов в препарате фиксировано и составляет 4:1 (по массе).

¶История создания

Цефтазидим был разработан в 1980-х годах и долгое время применялся как самостоятельный препарат. Рост устойчивости грамотрицательных бактерий, особенно продуцентов β-лактамаз расширенного спектра и карбапенемаз, потребовал создания ингибитор-защищённых комбинаций. Авибактам был разработан компанией Actavis (позднее в составе Allergan), а комбинированный препарат получил одобрение FDA в феврале 2015 года под торговым названием Avycaz. В Европейском союзе препарат одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам в 2016 году.

¶Показания к применению

Препарат применяется при осложнённых интраабдоминальных инфекциях, осложнённых инфекциях мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, а также при внутрибольничной пневмонии, в том числе связанной с искусственной вентиляцией лёгких. Используется при инфекциях, вызванных чувствительными грамотрицательными микроорганизмами при ограниченных альтернативах лечения.

¶Фармакокинетика

Оба компонента вводятся внутривенно. Цефтазидим распределяется в большинстве тканей и жидкостей организма, выводится преимущественно почками в неизменённом виде. Авибактам также выводится почками, его период полувыведения составляет около 2 часов. При почечной недостаточности требуется коррекция дозы. Комбинация не метаболизируется в значительной степени печенью, что снижает риск лекарственных взаимодействий.

¶Устойчивость и ограничения

Авибактам не ингибирует металло-β-лактамазы класса B, поэтому препарат неактивен против возбудителей, продуцирующих NDM, VIM или IMP. Для таких случаев применяются другие комбинации, например цефтазидим-авибактам в сочетании с азтреонамом или новые ингибиторы. Устойчивость может также развиваться вследствие мутаций пенициллинсвязывающих белков или снижения проницаемости клеточной стенки.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции — диарея, тошнота, головная боль, повышение активности печёночных ферментов, сыпь. Возможны реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, особенно у пациентов с аллергией на β-лактамы. Описаны случаи Clostridioides difficile-ассоциированной диареи. При длительном применении возможно развитие суперинфекции.

¶Дозирование

Стандартная доза для взрослых с нормальной функцией почек — 2 г цефтазидима и 0,5 г авибактама каждые 8 часов. Курс лечения определяется клинической картиной, обычно составляет 7–14 дней. У пациентов с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин дозу снижают. Препарат вводится в виде инфузии продолжительностью около 2 часов.

¶Значение в клинической практике

Цефтазидим-авибактам входит в перечень антимикробных препаратов, рекомендованных Всемирной организацией здравоохранения для лечения инфекций, вызванных карбапенем-резистентными энтеробактериями. Его появление стало ответом на глобальную проблему антимикробной резистентности. Препарат включён в клинические рекомендации ряда стран как средство резерва при ограниченных терапевтических опциях.

¶Сравнение с другими комбинациями

Помимо цефтазидим-авибактама, существуют другие ингибитор-защищённые препараты: меропенем-ваборбактам, имипенем-релебактам, цефтолозан-тазобактам. Каждая комбинация имеет свой профиль активности. Цефтазидим-авибактам отличается активностью против KPC- и OXA-48-продуцентов, тогда как, например, цефтолозан-тазобактам менее эффективен в отношении некоторых карбапенемаз.

¶Безопасность и мониторинг

При лечении рекомендуется мониторинг функции почек и печени, особенно при длительной терапии. Следует учитывать возможное взаимодействие с другими нефротоксичными препаратами. Беременным и кормящим женщинам препарат назначают только при явной необходимости, когда польза превышает риск.

¶Перспективы

Развитие новых β-лактамаз, особенно металло-ферментов, стимулирует поиск ингибиторов широкого спектра. Ведутся исследования комбинаций, перекрывающих все классы карбапенемаз. Цефтазидим-авибактам остаётся одним из ключевых препаратов резерва в арсенале современной антимикробной терапии госпитальных инфекций.