Тивовин — препарат для лечения ВИЧ-инфекции¶

Тивикай (международное непатентованное наименование — долутегравир, торговое название Tivicay, в русскоязычной практике также встречается написание «Тивовин») — антиретровирусный препарат из группы ингибиторов интегразы, применяемый в составе комбинированной терапии ВИЧ-инфекции у взрослых и детей. Действующее вещество — долутегравир натрия; выпускается в виде таблеток, покрытых плёночной оболочкой, в дозировках 10, 25 и 50 мг. Препарат блокирует фермент интегразу ВИЧ, препятствуя встраиванию вирусной ДНК в геном клетки-хозяина.

¶История создания

Долутегравир был разработан компанией ViiV Healthcare — специализированным производителем антиретровирусных препаратов, созданным в 2009 году как совместное предприятие GlaxoSmithKline и Pfizer (позднее к ним присоединилась Shionogi). Молекула стала результатом целенаправленного поиска ингибиторов интегразы второго поколения, превосходящих по эффективности и удобству применения ралтегравир.

Одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) препарат получил в августе 2013 года. В Европейском союзе регистрация состоялась в январе 2014 года. В Российской Федерации долутегравир зарегистрирован и включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов; он входит в действующие клинические рекомендации по лечению ВИЧ-инфекции.

¶Механизм действия

Интеграза — один из трёх ключевых ферментов ВИЧ наряду с обратной транскриптазой и протеазой. Она катализирует две реакции: 3'-обработку концов вирусной ДНК и цепную реакцию переноса нити, в результате которой провирусная ДНК встраивается в хромосому инфицированной клетки. Без этого этапа вирус не способен к репликации.

Долутегравир связывается с активным центром интегразы и хелатирует ион магния, необходимый для катализа, блокируя обе стадии процесса. Препарат характеризуется высокой генетическим барьером устойчивости: мутации, снижающие его эффективность, формируются реже и медленнее, чем при использовании ингибиторов интегразы первого поколения.

¶Фармакокинетика

После приёма внутрь долутегравир быстро всасывается; максимальная концентрация в плазме достигается через 2–3 часа. Биодоступность относительно высокая и мало зависит от пищи, хотя приём с едой замедляет всасывание. Связывание с белками плазмы составляет около 99 %. Метаболизм осуществляется преимущественно через глюкуронидацию с участием фермента UGT1A1, а также в незначительной степени через CYP3A4. Период полувыведения — около 14 часов, что позволяет принимать препарат один или два раза в сутки. Выводится главным образом через кишечник и почки.

¶Применение

Долутегравир используется в составе схем антиретровирусной терапии (АРТ) как у пациентов, ранее не получавших лечения, так и у опытных пациентов, включая случаи предшествующей неудачи терапии. Препарат может назначаться:

• в комбинации с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (например, тенофовиром и ламивудином);
• в составе двухкомпонентных схем (например, с ламивудином) у отдельных категорий пациентов;
• в составе фиксированных комбинаций, где долутегравир соединён с другими препаратами в одной таблетке;
• у детей с определённого возраста и массы тела — в соответствующих дозировках.

Дозировка для взрослых обычно составляет 50 мг один раз в сутки; при одновременном приёме с индукторами ферментов (рифампицином, карбамазепином, фенитоином) дозу повышают до 50 мг дважды в сутки.

¶Эффективность

В регистрационных исследованиях программы SINGLE, FLAMINGO, SPRING-2 и других долутегравир демонстрировал подавление вирусной нагрузки ниже порога определения (менее 50 копий/мл) у большинства участников через 48 и 96 недель терапии. В ряде сравнений он превосходил по скорости снижения вирусной нагрузки эфавиренз и некоторые ингибиторы протеазы, а также реже вызывал отмену терапии из-за нежелательных явлений. Долутегравир рассматривается как препарат первой линии во многих национальных и международных рекомендациях.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частые нежелательные явления — головная боль, бессонница, тошнота, утомляемость, повышение активности печёночных ферментов. Серьёзные реакции включают гиперчувствительность с возможным поражением печени и синдром восстановления иммунной системы. Описаны случаи повышения массы тела при длительном приёме, что стало предметом отдельных исследований.

Основные ограничения связаны с лекарственными взаимодействиями: долутегравир нельзя сочетать с некоторыми антиконвульсантами, противотуберкулёзными средствами и антацидами, содержащими поливалентные катионы (алюминий, магний), поскольку они снижают его всасывание. При беременности препарат применяется при соотнесении пользы и риска; данные о безопасности накоплены в значительном объёме.

¶Место в терапии ВИЧ-инфекции

Долутегравир относится к так называемым ингибиторам интегразы второго поколения и считается одним из наиболее эффективных и удобных в применении антиретровирусных средств. Его высокая эффективность, низкая частота побочных эффектов и удобный режим дозирования способствовали широкому включению препарата в схемы первой линии. Всемирная организация здравоохранения включила долутегравир в перечень основных лекарственных средств.

Препарат не излечивает ВИЧ-инфекцию, но при постоянном приёме в составе комбинированной терапии обеспечивает длительное подавление репликации вируса, восстановление иммунного статуса и снижение риска передачи вируса. Самостоятельное применение долутегравира без других антиретровирусных препаратов не допускается из-за риска формирования устойчивости.