Тикагрелор — антиагрегантный препарат AstraZeneca¶

Тикагрелор — антиагрегантный лекарственный препарат из группы обратимых антагонистов P2Y12-рецепторов тромбоцитов, применяемый для профилактики тромботических осложнений у пациентов с острым коронарным синдромом и после чрескожных коронарных вмешательств. Разработан и выводится на рынок шведско-британской фармацевтической компанией AstraZeneca (АстраЗенека) под торговым наименованием Брилинта (Brilinta); в США препарат известен также как Brilique. Международное непатентованное наименование — тикагрелор (ticagrelor).

¶Химическая и фармакологическая характеристика

По химическому строению тикагрелор представляет собой циклопентилтриазолопиримидин — синтетическое низкомолекулярное соединение, не относящееся к тиенопиридинам, к которым принадлежит широко известный клопидогрел. Молекулярная масса — около 522,5 г/моль. Препарат выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, в дозировках 60 и 90 мг.

Механизм действия основан на обратимом и селективном связывании с P2Y12-рецепторами тромбоцитов. Эти рецепторы отвечают за связывание аденозиндифосфата (АДФ) — одного из ключевых медиаторов активации и агрегации тромбоцитов. Блокируя рецептор, тикагрелор препятствует АДФ-индуцированной активации тромбоцитов и формированию тромба. В отличие от клопидогрела и прасугрела, которые необратимо связываются с рецептором, действие тикагрелора обратимо, что определяет особенности его фармакокинетики.

Препарат является пролекарством лишь частично: в отличие от клопидогрела, требующего двухэтапной метаболической активации в печени, тикагрелор активен сам по себе, а его основной метаболит (AR-C124910XX) обладает сопоставимой активностью. Это обеспечивает более быстрое начало действия — уже через 30 минут после приёма — и более предсказуемый антиагрегантный эффект, меньшую межиндивидуальную вариабельность ответа.

¶История разработки

Тикагрелор был синтезирован в конце 1990-х — начале 2000-х годов в ходе исследовательской программы AstraZeneca, направленной на поиск пероральных антиагрегантов с улучшенными по сравнению с клопидогрелом характеристиками. Ключевым этапом клинической разработки стало крупномасштабное исследование PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes), результаты которого были опубликованы в 2009 году в журнале New England Journal of Medicine. В исследовании приняли участие более 18 тысяч пациентов с острым коронарным синдромом из разных стран.

В исследовании PLATO тикагрелор продемонстрировал снижение частоты комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт) по сравнению с клопидогрелом — примерно с 11,7 % до 9,8 % — без увеличения риска крупных кровотечений, хотя частота некоторых не связанных с процедурой кровотечений была выше. На основании этих данных Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило препарат в 2011 году, а Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) — в 2010 году. В России препарат зарегистрирован и применяется в клинической практике.

¶Показания и применение

Основные показания к применению тикагрелора:

• острый коронарный синдром (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъёма и с подъёмом сегмента ST) в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (двойная антиагрегантная терапия);
• профилактика атеротромботических событий у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе и высоким риском;
• профилактика тромбоза стента после чрескожного коронарного вмешательства.

Стандартная схема включает нагрузочную дозу (обычно 180 мг) с последующим приёмом 90 мг дважды в сутки в течение первого года, затем при необходимости — 60 мг дважды в сутки длительно. Длительность двойной антиагрегантной терапии определяется индивидуально с учётом риска ишемических и геморрагических событий.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее значимым нежелательным эффектом является повышенный риск кровотечений, что характерно для всего класса антиагрегантов. К другим частым нежелательным реакциям относятся одышка (диспноэ), возникающая у части пациентов, головная боль, брадикардия, повышение уровня мочевой кислоты и креатинина.

Одышка при приёме тикагрелора связана с влиянием на метаболизм аденозина и обычно носит доброкачественный характер, но в ряде случаев требует отмены препарата. Тикагрелор не рекомендуется пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью, склонностью к кровотечениям, а также при одновременном приёме мощных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола). Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Взаимодействия требуют осторожности: мощные индукторы CYP3A4 (рифампицин, некоторые противосудорожные средства) снижают концентрацию тикагрелора, а ингибиторы — повышают её. Совместный приём с высокими дозами ацетилсалициловой кислоты (свыше 100 мг в сутки) может снижать эффективность тикагрелора.

¶Место в терапии и сравнительные аспекты

Тикагрелор наряду с клопидогрелом и прасугрелом входит в число основных пероральных ингибиторов P2Y12-рецепторов, рекомендованных современными кардиологическими руководствами. Его преимущества — быстрое начало действия, обратимое связывание, менее выраженная зависимость эффекта от генетических особенностей метаболизма (полиморфизм CYP2C19, влияющий на активацию клопидогрела, для тикагрелора не критичен). Ограничения — необходимость приёма дважды в сутки, более высокая стоимость по сравнению с дженериками клопидогрела и риск одышки.

После истечения патентной защиты в ряде стран появились воспроизведённые препараты (дженерики) тикагрелора, что расширило доступность терапии. AstraZeneca продолжает выпускать оригинальный препарат Брилинта.

¶Значение

Тикагрелор стал одним из наиболее значимых кардиологических препаратов, внедрённых в клиническую практику в 2010-х годах, и изменил подходы к антитромботической терапии при остром коронарном синдроме. Исследование PLATO считается одним из крупнейших и наиболее цитируемых в современной кардиологии. Препарат включён в клинические рекомендации ведущих кардиологических сообществ, включая Европейское общество кардиологов (ESC) и Американскую коллегию кардиологов (ACC/AHA).