Ривароксабан как антикоагулянт¶

Ривароксабан — прямой пероральный антикоагулянт, селективный ингибитор активированного фактора свёртывания крови X (фактора Xa). Относится к классу прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК), также называемых новыми или не-витамин-K-зависимыми антикоагулянтами (НОАК). Применяется для профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий, в том числе при фибрилляции предсердий и после ортопедических операций. Выпускается под оригинальным торговым наименованием «Ксарелто» (Xarelto) и рядом дженериков.

¶История и разработка

Ривароксабан был синтезирован в лабораториях немецкой фармацевтической компании Bayer. Молекула создавалась как пероральный препарат, способный напрямую блокировать фактор Xa, минуя механизм действия непрямых антикоагулянтов (антагонистов витамина K, например варфарина). Преимуществом замысла была предсказуемая фармакокинетика, не требовавшая регулярного лабораторного контроля международного нормализованного отношения (МНО).

Препарат прошёл клинические исследования в рамках крупных программ, включавших исследования ROCKET AF (при фибрилляции предсердий), RECORD (профилактика после операций на тазобедренном и коленном суставах), EINSTEIN (лечение венозных тромбоэмболий) и COMPASS (при атеросклеротических заболеваниях). Одобрение европейского регулятора было получено в 2008 году, Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) — в 2011 году. В России препарат зарегистрирован и широко применяется.

¶Механизм действия

Ривароксабан избирательно и обратимо ингибирует фактор Xa — ключевой фермент в каскаде свёртывания, который превращает протромбин в тромбин. Тромбин, в свою очередь, катализирует превращение фибриногена в фибрин, формирующий основу тромба. Блокируя фактор Xa, ривароксабан снижает образование тромбина и тем самым тормозит формирование сгустка. Препарат не требует участия антитромбина III (в отличие от гепаринов) и действует независимо от витамина K.

¶Фармакокинетика

При приёме внутрь ривароксабан быстро всасывается; биодоступность для дозировки 10 мг составляет около 80–100 %, для более высоких доз несколько ниже. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2–4 часа. Препарат хорошо связывается с белками плазмы (около 92–95 %). Метаболизируется преимущественно через цитохром P450 (изоферменты CYP3A4 и CYP2J2) и выводится примерно на треть почками в неизменённом виде, остальное — через кишечник. Период полувыведения у взрослых составляет от 5 до 13 часов и зависит от возраста и функции почек.

¶Показания к применению

Основные показания:

• профилактика венозной тромбоэмболии после плановых операций эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава;
• профилактика инсульта и системных эмболий у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий;
• лечение и вторичная профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии;
• в комбинации с ацетилсалициловой кислотой — профилактика атеротромботических событий при ишемической болезни сердца или заболеваниях периферических артерий.

Дозировки подбираются индивидуально в зависимости от показания, возраста и функции почек. При ряде состояний (тяжёлая почечная недостаточность, активное кровотечение) применение противопоказано.

¶Преимущества и особенности

К достоинствам ривароксабана относят:

• приём внутрь в фиксированной дозе без регулярного контроля МНО;
• предсказуемый эффект и меньшее число лекарственных и пищевых взаимодействий по сравнению с варфарином;
• отсутствие необходимости в подборе дозы по результатам коагулограммы.

Ограничения связаны с риском кровотечений, необходимостью учёта функции почек и отсутствием (на момент внедрения) специфического антидота. Позднее был разработан рекомбинантный антидот — андексанет альфа, нейтрализующий эффект прямых ингибиторов фактора Xa.

¶Побочные эффекты и риски

Наиболее значимое нежелательное явление — кровотечения различной локализации: носовые, десневые, желудочно-кишечные, урогенитальные, внутричерепные. Возможны анемия, головокружение, головная боль, повышение активности печёночных ферментов, тошнота. Риск кровотечений возрастает при сочетании с другими антикоагулянтами, антиагрегантами и нестероидными противовоспалительными средствами. При появлении признаков серьёзного кровотечения требуется немедленная медицинская помощь.

¶Лекарственные взаимодействия

Ривароксабан является субстратом для CYP3A4 и P-гликопротеина, поэтому его концентрация меняется при одновременном приёме:

• сильных ингибиторов CYP3A4 и P-gp (противогрибковые азолы, некоторые антибиотики, ингибиторы протеазы) — повышается риск кровотечений;
• индукторов CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, зверобой) — снижается эффективность;
• других антикоагулянтов и антиагрегантов — суммируется риск кровотечений.

¶Значение в медицине

Появление ривароксабана и других ПОАК изменило практику антикоагулянтной терапии: они упростили профилактику инсульта при фибрилляции предсердий и лечение венозных тромбоэмболий, снизив зависимость от лабораторного контроля. Вместе с тем выбор между прямыми оральными антикоагулянтами и варфарином остаётся предметом клинических рекомендаций, учитывающих функцию почек, риск кровотечений и сопутствующие заболевания. Ривароксабан входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов ряда стран, включая Россию.