Ритуксимаб как моноклональное антитело¶

Ритуксимаб — химерное моноклональное антитело, применяемое в медицине как противоопухолевый и иммуносупрессивный препарат. Представляет собой генно-инженерную молекулу иммуноглобулина G1, в которой вариабельные (связывающие) участки заимствованы у мыши, а константные — у человека. Мишенью ритуксимаба служит белок CD20, экспрессируемый на поверхности зрелых B-лимфоцитов. Препарат выпускается под торговыми наименованиями МабТера и Ритуксимаб, входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

¶Механизм действия

CD20 — трансмембранный фосфопротеин, присутствующий на пре-B- и зрелых B-клетках, но отсутствующий на стволовых гемопоэтических клетках и плазмоцитах. Связываясь с CD20, ритуксимаб запускает несколько механизмов гибели клетки:

• Антителозависимая клеточная цитотоксичность — рецепторы естественных киллеров распознают Fc-фрагмент антитела и уничтожают покрытую им клетку.
• Комплементзависимая цитотоксичность — активация системы комплемента приводит к образованию мембраноатакующего комплекса.
• Прямая индукция апоптоза — перекрёстное связывание молекул CD20 запускает сигнальный каскад гибели.
• Сенситизация к цитостатикам — повышение чувствительности опухолевых клеток к химиотерапии.

Поскольку CD20 отсутствует на предшественниках стволовых клеток, после терапии возможно восстановление популяции B-лимфоцитов, что отличает ритуксимаб от многих цитостатиков.

¶История и разработка

Антитело создано в 1990-е годы в компании IDEC Pharmaceuticals; значительный вклад внесли исследователи, работавшие над химерными антителами. В 1997 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило препарат для лечения неходжкинских лимфом — это было первое моноклональное антитело, разрешённое для терапии опухолей. Позднее показания расширились на хронический лимфолейкоз и аутоиммунные заболевания.

¶Применение

¶Онкогематология

Ритуксимаб применяется при CD20-положительных B-клеточных лимфомах: диффузной крупноклеточной лимфоме, фолликулярной лимфоме, лимфоме из клеток мантии, а также при хроническом лимфолейкозе. Обычно используется в комбинации с химиотерапевтическими схемами (например, R-CHOP).

¶Аутоиммунные заболевания

Применяется при ревматоидном артрите, гранулематозе с полиангиитом, микроскопическом полиангиите, пузырчатке и некоторых других состояниях, где ключевую роль играют B-клетки и аутоантитела.

¶Побочные эффекты

Наиболее серьёзные реакции связаны с инфузией: лихорадка, озноб, гипотензия, бронхоспазм, в редких случаях — тяжёлые анафилактические реакции. Возможны:

• длительная B-клеточная депрессия и связанный с ней рост риска инфекций;
• реактивация вируса гепатита B с развитием фульминантного гепатита;
• прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (редко);
• нейтропения, тромбоцитопения.

Перед началом терапии обязателен скрининг на гепатит B и оценка иммунного статуса.

¶Биоаналоги

После истечения патентной защиты появились биоаналоги ритуксимаба (в том числе российского производства), прошедшие процедуру подтверждения сопоставимости. Их применение расширяет доступность терапии.

¶Значение

Ритуксимаб стал одним из первых успешных примеров таргетной терапии моноклональными антителами и стимулировал развитие всей отрасли. Он продемонстрировал, что направленное воздействие на конкретный поверхностный антиген опухолевой клетки способно улучшать выживаемость пациентов, и заложил основу для создания последующих поколений анти-CD20-препаратов.