Рапамун — лекарственный препарат сиролимус¶

Рапамун (действующее вещество — сиролимус, международное непатентованное наименование — sirolimus) — иммунодепрессивный лекарственный препарат, применяемый преимущественно для профилактики отторжения трансплантированных органов. Относится к группе ингибиторов mTOR (mammalian target of rapamycin — «мишень рапамицина у млекопитающих»). Выпускается в форме таблеток для приёма внутрь и раствора для приёма внутрь. Оригинальный препарат производится компанией Pfizer (ранее — Wyeth); существуют также дженерики.

¶Происхождение и история

Сиролимус был впервые выделен в 1972 году из образцов почвы, взятых на острове Пасхи (Рапа-Нуи), что и дало название веществу — «рапамицин». Продуцентом является актинобактерия Streptomyces hygroscopicus. Остров Пасхи в языке местных жителей называется Рапа-Нуи, отсюда и торговое наименование «Рапамун».

Иммунодепрессивные свойства рапамицина были обнаружены в 1977 году, а одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) препарат получил в 1999 году для профилактики отторжения почечного трансплантата. Позднее показания расширялись.

¶Механизм действия

Сиролимус связывается с внутриклеточным белком FKBP12 (FK506-связывающий белок). Образовавшийся комплекс ингибирует фермент mTOR-киназу, которая регулирует клеточный цикл, пролиферацию и рост клеток. Подавление mTOR блокирует передачу сигнала от рецепторов интерлейкина-2, что приводит к остановке деления Т-лимфоцитов на переходе из фазы G1 в фазу S клеточного цикла.

В отличие от ингибиторов кальциневрина (циклоспорина, такролимуса), сиролимус действует на более позднем этапе активации лимфоцитов. Это определяет как особенности его применения, так и профиль побочных эффектов.

¶Показания к применению

Основные показания:

• профилактика отторжения аллотрансплантата почки у взрослых пациентов с низким или умеренным иммунологическим риском;
• лечение пациентов с трансплантированной почкой, у которых развилась острая реакция отторжения на фоне терапии ингибиторами кальциневрина;
• в составе комбинированной иммуносупрессивной терапии совместно с глюкокортикоидами и, при необходимости, с ингибиторами кальциневрина.

В ряде стран сиролимус применяется также при трансплантации печени, сердца и лёгких, однако эти показания не всегда входят в официальные инструкции. Используется вещество и в кардиологии: покрытие стентов для коронарных артерий (так называемые сиролимус-элюирующие стенты) снижает риск рестеноза после ангиопластики.

¶Фармакокинетика

При приёме внутрь сиролимус всасывается быстро, но биодоступность варьирует и составляет около 14 %. Максимальная концентрация в крови достигается через 1–2 часа. Вещество метаболизируется в печени ферментом CYP3A4 и является субстратом P-гликопротеина. Период полувыведения — около 60 часов, что позволяет принимать препарат один раз в сутки. Выводится преимущественно с калом.

Из-за узкого терапевтического диапазона и значительной индивидуальной вариабельности требуется терапевтический лекарственный мониторинг — регулярное измерение концентрации препарата в крови.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции:

• гиперлипидемия (повышение уровня холестерина и триглицеридов);
• артериальная гипертензия;
• анемия и тромбоцитопения;
• отёки, боли в животе, диарея;
• повышенный риск инфекций, в том числе вызванных цитомегаловирусом;
• замедленное заживление ран;
• протеинурия при применении в сочетании с ингибиторами кальциневрина.

Сиролимус не рекомендуется назначать в раннем послеоперационном периоде после трансплантации из-за риска нарушения заживления. Препарат противопоказан при беременности и в период лактации.

¶Лекарственные взаимодействия

Поскольку сиролимус метаболизируется через CYP3A4, его концентрацию повышают ингибиторы этого фермента (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, грейпфрутовый сок) и понижают индукторы (рифампицин, карбамазепин, зверобой). Опасно сочетание с другими иммунодепрессантами без коррекции дозы. Совместное применение с живыми вакцинами не допускается.

¶Формы выпуска и дозирование

Рапамун выпускается в виде таблеток по 0,5 мг, 1 мг и 2 мг, а также в виде раствора для приёма внутрь 1 мг/мл. Начальная нагрузочная доза для взрослых при трансплантации почки обычно составляет 6 мг однократно, поддерживающая — 2 мг в сутки. Дозу корректируют по концентрации в крови и переносимости. Таблетки следует принимать consistently, желательно в одно и то же время, независимо от приёма пищи.

¶Значение и место в терапии

Сиролимус стал первым представителем класса ингибиторов mTOR, вошедшим в клиническую практику. Его появление расширило возможности иммуносупрессии, позволив снижать дозы нефротоксичных ингибиторов кальциневрина. Помимо трансплантологии, ингибиторы mTOR изучаются в онкологии (как противоопухолевые агенты), при лечении редких заболеваний (лимфангиолейомиоматоз, туберозный склероз) и в геронтологических исследованиях, где обсуждается их влияние на продолжительность жизни у животных моделей. Препарат включён в перечни жизненно необходимых лекарственных средств ряда стран.