Туберозный склероз: клиника и лечение¶

Туберозный склероз (туберозный склерозный комплекс, болезнь Бурневилля — Прингла) — наследственное аутосомно-доминантное заболевание из группы факоматозов, характеризующееся образованием множественных доброкачественных опухолей (гамартом) в различных органах, преимущественно в головном мозге, коже, почках, сердце и сетчатке. В основе патологии лежат мутации генов-супрессоров опухолевого роста, приводящие к гиперактивации сигнального пути mTOR и нарушению контроля клеточного роста и дифференцировки.

¶Генетика и эпидемиология

Заболевание вызывается мутациями в генах TSC1 (хромосома 9q34, белок гамартин) или TSC2 (хромосома 16p13.3, белок туберин). Продукты этих генов образуют комплекс, подавляющий активность mTOR-киназы. Частота встречаемости — примерно 1 случай на 6000–10 000 новорождённых. Около двух третей случаев обусловлены спонтанными (de novo) мутациями, остальные наследуются от родителей. Мутации TSC2 обычно связаны с более тяжёлым течением.

¶Клиническая картина

Клиника отличается выраженным полиморфизмом: у части пациентов проявления минимальны, у других — тяжёлая инвалидизация. Классическая триада (эпилепсия, умственная отсталость, кожные ангиофибромы) встречается не у всех больных.

¶Поражение центральной нервной системы

• Эпилепсия — наиболее частое проявление, дебютирует в младенчестве, нередко в форме инфантильных спазмов (синдром Веста).
• Корковые туберсы — гамартомы коры больших полушарий, служащие источником судорог.
• Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы — расположены вдоль стенок желудочков, могут нарушать отток ликвора.
• Нарушения развития — задержка психомоторного развития, когнитивные расстройства, расстройства аутистического спектра.

¶Кожные проявления

Кожа поражается часто и служит важным диагностическим признаком:

• ангиофибромы лица («аденомы сальных желёз») в виде розово-красных узелков на щеках и носу;
• гипопигментные пятна («листья ясеня») на туловище и конечностях;
• шагреневая кожа (участки утолщённой кожи поясничной области);
• фибромы ногтевого ложа (опухоли Коэнена);
• «пятна конфетти» — мелкие гипопигментные точки.

¶Поражение других органов

• Почки — ангиомиолипомы и кисты; риск артериальной гипертензии и почечной недостаточности.
• Сердце — рабдомиомы, часто выявляемые внутриутробно; могут вызывать аритмии и сердечную недостаточность у новорождённых.
• Лёгкие — лимфангиолейомиоматоз, преимущественно у женщин, проявляется одышкой и спонтанным пневмотораксом.
• Сетчатка — гамартомы (астроцитомы), обычно бессимптомные.
• Зубы, кости — эмалевые ямки, кисты челюстей, склеротические изменения костей.

¶Диагностика

Диагноз устанавливается клинически на основании больших и малых диагностических критериев (пересмотрены в 2021 году), а также подтверждается молекулярно-генетическим исследованием. Большие критерии включают гипопигментные пятна, ангиофибромы лица, фибромы ногтевого ложа, шагреневую кожу, корковые туберсы, субэпендимальные узлы, гигантоклеточную астроцитому, рабдомиому сердца, лимфангиолейомиоматоз, ангиомиолипомы почек. Инструментальные методы: МРТ головного мозга, ЭЭГ, УЗИ и МРТ почек, ЭхоКГ, офтальмоскопия, КТ грудной клетки.

¶Лечение

Этиотропной терапии, устраняющей причину заболевания, не существует; лечение направлено на контроль симптомов и профилактику осложнений.

¶Терапия эпилепсии

Применяются антиэпилептические препараты (вигабатрин при инфантильных спазмах, а также леветирацетам, ламотриджин и другие). При фармакорезистентных формах обсуждается хирургическое лечение — резекция корковых туберсов, а также кетогенная диета и стимуляция блуждающего нерва.

¶Ингибиторы mTOR

Препараты эверолимус и сиролимус, блокирующие сигнальный путь mTOR, применяются при субэпендимальных гигантоклеточных астроцитомах, ангиомиолипомах почек и лимфангиолейомиоматозе. Эверолимус одобрен для лечения ассоциированных с туберозным склерозом опухолей и эпилепсии у отдельных категорий пациентов.

¶Симптоматическое и хирургическое лечение

• эмболизация или резекция ангиомиолипом почек при риске кровотечения;
• хирургическое или медикаментозное лечение рабдомиом сердца;
• лазерная терапия и дермабразия кожных ангиофибром;
• коррекционно-педагогическая помощь при когнитивных нарушениях и расстройствах поведения.

¶Прогноз

Прогноз вариабелен и определяется тяжестью поражения ЦНС, почек и лёгких. Ранняя диагностика и мультидисциплинарное наблюдение (невролог, нефролог, кардиолог, офтальмолог, генетик) позволяют замедлить прогрессирование осложнений и улучшить качество жизни пациентов.