Осельтамивир как противовирусный препарат¶

Осельтамивир — противовирусный препарат, применяемый для лечения и профилактики гриппа, вызванного вирусами типов A и B. Относится к классу ингибиторов нейраминидазы — фермента, необходимого вирусу для выхода из инфицированной клетки и распространения в организме. Выпускается в форме капсул и порошка для приготовления суспензии; наиболее известное торговое наименование — «Тамифлю». Включён в перечни жизненно необходимых лекарственных средств ряда стран и в рекомендации Всемирной организации здравоохранения.

¶История создания

Осельтамивир был разработан в конце 1980-х — начале 1990-х годов в ходе исследований структуры нейраминидазы вируса гриппа. Основой послужило открытие, что сиаловая кислота играет ключевую роль во взаимодействии вируса с клеткой-хозяином. Первым соединением этого класса стал занамивир, однако он плохо всасывался при приёме внутрь и применялся ингаляционно.

Осельтамивир, созданный как пероральный препарат, был синтезирован в 1995 году. Его молекула представляет собой этиловый эфир карбоновой кислоты — так называемое пролекарство: в организме оно превращается в активный метаболит — осельтамивира карбоксилат. Препарат получил одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 1999 году. Массовое применение расширилось в период пандемии гриппа H1N1 в 2009 году.

¶Механизм действия

Вирус гриппа использует поверхностные белки — гемагглютинин и нейраминидазу. Гемагглютинин обеспечивает проникновение вируса в клетку, а нейраминидаза необходима для отпочковывания новых вирусных частиц от мембраны инфицированной клетки. Осельтамивира карбоксилат конкурентно связывает активный центр нейраминидазы и блокирует её работу.

В результате новые вирионы не могут покинуть клетку и распространиться по дыхательным путям, что ограничивает масштаб инфекции. Препарат действует на вирусы гриппа A и B, но неэффективен против возбудителей других острых респираторных вирусных инфекций, включая риновирусы, аденовирусы и коронавирусы.

¶Применение

Осельтамивир назначают при гриппе и для его профилактики. Основные показания:

• лечение гриппа у взрослых и детей старше определённого возраста (в разных странах порог различается — обычно от двух недель или от года);
• постконтактная профилактика у людей из групп риска, контактировавших с больными;
• сезонная профилактика в период эпидемий у отдельных категорий пациентов.

Терапию начинают в первые 48 часов после появления симптомов — в этот период эффективность максимальна. При тяжёлом течении и госпитализации препарат могут назначать и позже. Стандартный курс лечения — пять дней; дозировка зависит от возраста, массы тела и функции почек. При почечной недостаточности требуется коррекция дозы.

¶Эффективность и критика

Оценки эффективности осельтамивира неоднократно пересматривались. Согласно систематическим обзорам, препарат сокращает длительность симптомов гриппа примерно на 0,5–1 сутки при раннем начале приёма, а также снижает риск некоторых осложнений. Данные о влиянии на смертность и тяжёлые исходы остаются предметом дискуссий.

Критика связана с несколькими обстоятельствами. Часть исследований финансировалась производителем, а полные отчёты о клинических испытаниях длительное время были недоступны для независимого анализа. Кроме того, препарат нередко назначали при неосложнённых респираторных инфекциях без подтверждённого гриппа, что способствует нерациональному расходу и потенциально — формированию устойчивости вируса.

¶Устойчивость вирусов

Как и при применении других противовирусных средств, возможно появление резистентных штаммов. Мутации в гене нейраминидазы снижают связывание препарата с ферментом. Наиболее известный случай — устойчивость сезонного вируса H1N1 к осельтамивиру, зафиксированная в 2007–2008 годах. Во время пандемии 2009 года устойчивые штаммы встречались редко, однако случаи резистентности регистрировались у пациентов с ослабленным иммунитетом и при длительной терапии.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции — тошнота и рвота, обычно возникающие в первые дни приёма и проходящие при продолжении лечения. Реже отмечаются головная боль, бессонница, головокружение. Имеются сообщения о редких случаях нейропсихиатрических нарушений, преимущественно у детей и подростков, однако причинно-следственная связь не подтверждена однозначно и может быть связана с самим гриппом.

Препарат противопоказан при индивидуальной непереносимости. При беременности применение возможно, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск; данные о безопасности накапливались в том числе в период пандемий.

¶Правовой статус и доступность

В ряде стран осельтамивир отпускается по рецепту. Некоторые государства формируют государственные запасы препарата на случай пандемии. ВОЗ включает осельтамивир в перечень основных лекарственных средств. В период эпидемий и пандемий наблюдался повышенный спрос, приводивший к дефициту в аптечной сети.

¶Место среди противовирусных средств

Помимо осельтамивира, к ингибиторам нейраминидазы относятся занамивир и перамивир. Существуют также ингибиторы другого вирусного белка — M2 (амантадин и римантадин), однако к ним у современных штаммов гриппа распространена устойчивость, что ограничило их применение. Выбор препарата определяется клинической картиной, возрастом пациента, доступностью лекарства и данными о циркулирующих штаммах.