Оксалиплатин как противоопухолевый препарат¶

Оксалиплатин — противоопухолевый лекарственный препарат из группы производных платины (платиновых координационных соединений), применяемый преимущественно в химиотерапии колоректального рака и ряда других злокачественных новообразований. Представляет собой комплекс платины(II) с лигандом 1,2-диаминоциклогексаном (DACH) и оксалатным остатком. Выпускается в виде лиофилизата для приготовления раствора для инфузий; вводится внутривенно капельно. Относится к цитостатикам алкилирующего типа действия, нарушающим репликацию ДНК опухолевых клеток.

¶Химическая природа и механизм действия

По химической структуре оксалиплатин — это цис-оксалато(транс-1-1,2-диаминоциклогексан)платина(II). Молекулярная формула — C₈H₁₄N₂O₄Pt. В отличие от цисплатина и карбоплатина, где в качестве стабильного лиганда выступают аминогруппы, у оксалиплатина используется объёмный диамин BULL-циклогексанового ряда, что придаёт соединению иные фармакокинетические и токсические свойства.

Механизм действия основан на образовании ковалентных связей между атомом платины и нуклеофильными центрами азотистых оснований ДНК — прежде всего гуанина. После внутриклеточной активации (вытеснения оксалатного лиганда) образуются моно- и бифункциональные аддукты, в том числе внутрицепочечные и межцепочечные сшивки. Эти повреждения блокируют репликацию и транскрипцию, вызывают остановку клеточного цикла и запускают апоптоз опухолевой клетки. Аддукты оксалиплатина, в отличие от цисплатина, плохо распознаются системами репарации ДНК, что снижает вероятность развития перекрёстной резистентности между препаратами.

¶История создания

Оксалиплатин был синтезирован в 1970-х годах в исследовательских лабораториях компании, занимавшейся разработкой платиновых координационных соединений. Долгое время соединение оставалось малоизученным из-за выраженной токсичности ранних формуляций. Клиническое внедрение состоялось в 1990-х годах во Франции, где препарат прошёл регистрацию под торговым наименованием «Элоксатин». В дальнейшем он был одобрен в Европе и США, а после истечения патентной защиты появились многочисленные дженерики. В клиническую практику оксалиплатин вошёл как препарат второй линии при колоректальном раке, устойчивом к терапии фторурацилом, а позднее — и в первой линии в комбинированных схемах.

¶Применение

Основное показание — метастатический колоректальный рак. Оксалиплатин практически не применяется в монотерапии: он используется в составе комбинированных схем, наиболее известной из которых является FOLFOX (оксалиплатин + фолиновая кислота + 5-фторурацил). Также распространены режимы XELOX (оксалиплатин + капецитабин) и FOLFOXIRI (с добавлением иринотекана).

Помимо колоректального рака, препарат применяется при раке желудка и пищевода, раке поджелудочной железы, гепатоцеллюлярном раке, некоторых опухолях яичников и герминогенных опухолях. В ряде случаев он входит в адъювантные схемы — то есть назначается после радикального хирургического удаления опухоли для снижения риска рецидива.

¶Основные режимы

Дозировка подбирается индивидуально с учётом площади поверхности тела, функции почек, общего состояния пациента и предшествующего лечения. Введение осуществляется в условиях специализированного отделения под наблюдением медицинского персонала.

¶Побочные эффекты и токсичность

Спектр нежелательных реакций оксалиплатина отличается от такового у цисплатина. Наиболее характерные проявления:

• Периферическая сенсорная нейропатия — ключевое дозолимитирующее осложнение. Проявляется парестезиями, онемением кистей и стоп, ощущением холода, иногда нарушением мелкой моторики. Симптомы усиливаются при контакте с холодом. Нейропатия может быть обратимой при ранней отмене, но при накоплении дозы способна становиться стойкой.
• Острая холодовая дизестезия — преходящее обострение чувствительных нарушений в первые дни после инфузии.
• Гематологическая токсичность — нейтропения, тромбоцитопения, анемия.
• Желудочно-кишечные реакции — тошнота, рвота, диарея, мукозит.
• Аллергические реакции — от кожных высыпаний до анафилактоидных состояний при повторных введениях.
• Нефротоксичность — выражена слабее, чем у цисплатина, но требует контроля функции почек.

Пациентам рекомендуется избегать контакта с холодом и холодной пищей в течение нескольких дней после инфузии. При нарастании неврологической симптоматики дозу корректируют или препарат отменяют.

¶Фармакокинетика

После внутривенного введения оксалиплатин быстро распределяется в тканях; значительная часть связывается с белками плазмы и форменными элементами крови. Биотрансформация происходит преимущественно путём неферментативных реакций, а не через систему цитохромов P450, что снижает риск лекарственных взаимодействий метаболического типа. Выведение осуществляется главным образом почками. Период полувыведения ультрафильтруемой платины составляет порядка нескольких суток, что учитывается при планировании интервалов между курсами.

¶Ограничения и особенности

Оксалиплатин противопоказан при выраженной почечной недостаточности, миелосупрессии, беременности и в период лактации. Препарат не применяется у пациентов с уже имеющейся тяжёлой периферической нейропатией. Применение при беременности может нанести вред плоду, поэтому требуется надёжная контрацепция у пациентов репродуктивного возраста.

Особенностью препарата является отсутствие выраженной перекрёстной резистентности с цисплатином, что делает его ценным вариантом при прогрессировании на фоне других платиновых производных. Это связано с иной структурой аддуктов и меньшей узнаваемостью системами репарации.

¶Значение в онкологии

Оксалиплатин occupies одно из центральных мест в лечении колоректального рака — одного из наиболее распространённых злокачественных новообразований. Включение препарата в комбинированные схемы позволило существенно увеличить показатели выживаемости пациентов с метастатической формой заболевания по сравнению с режимами на основе только 5-фторурацила. Наряду с иринотеканом и таргетными препаратами оксалиплатин входит в стандарты первой и последующих линий терапии, определяемые клиническими рекомендациями.

Дальнейшие исследования направлены на поиск способов профилактики и смягчения нейропатии, а также на разработку пероральных и менее токсичных производных платины.