Нусинерсен и препарат Фармасинтез¶

Нусинерсен — лекарственный препарат из группы антисмысловых олигонуклеотидов, применяемый для лечения проксимальной спинальной мышечной атрофии (СМА) 5q-типа. Действующее вещество воздействует на процесс сплайсинга матричной РНК гена SMN2, увеличивая выработку полноценного белка SMN. Оригинальный препарат выпускается под торговым названием «Спинраза» (Spinraza); в России с 2023 года зарегистрирован воспроизведённый препарат нусинерсена производства компании «Фармасинтез». Лекарство вводится интратекально — путём поясничной пункции в спинномозговую жидкость.

¶Механизм действия

Спинальная мышечная атрофия обусловлена утратой функции гена SMN1, отвечающего за синтез белка выживания мотонейронов (SMN). У человека имеется практически идентичный ген-дублёр SMN2, но из-за точечной замены в нём при сплайсинге пропускается седьмой экзон, и образуется укороченный, быстро разрушающийся белок. Нусинерсен представляет собой синтетический олигонуклеотид длиной 18 нуклеотидов, комплементарный участку интрона 7 пре-мРНК SMN2. Связываясь с этой последовательностью, он блокирует распознавание сайта, ответственного за пропуск экзона, и тем самым заставляет клеточный аппарат сплайсинга включать экзон 7 в зрелую мРНК. В результате возрастает доля полноразмерного белка SMN, что замедляет гибель мотонейронов передних рогов спинного мозга.

Препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер при системном введении, поэтому доставляется непосредственно в ликвор. Период полувыведения из спинномозговой жидкости составляет порядка нескольких часов, однако терапевтический эффект сохраняется месяцами за счёт накопления в тканях центральной нервной системы.

¶История и регистрация

Нусинерсен был разработан американской биотехнологической компанией Ionis Pharmaceuticals совместно с Biogen. В декабре 2016 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило препарат — это стало первым в мире одобренным средством патогенетической терапии СМА. В 2017 году последовало одобрение в Европейском союзе.

В России оригинальный препарат применялся в рамках благотворительных программ и закупок за счёт федерального бюджета и фонда «Круг добра». В 2023 году Министерство здравоохранения РФ зарегистрировало первый отечественный воспроизведённый препарат нусинерсена, выпускаемый группой компаний «Фармасинтез». Регистрация стала результатом разработки собственной технологии синтеза олигонуклеотида и проведения клинических исследований, подтвердивших сопоставимость профиля препарата с оригиналом.

¶Фармасинтез и производство

«Фармасинтез» — российская фармацевтическая группа, основанная в 1997 году, со штаб-квартирой в Иркутске и производственными площадками в Иркутске, Усолье-Сибирском, Братске, Тюмени и Санкт-Петербурге. Компания специализируется на производстве противотуберкулёзных, противовирусных, противоопухолевых и генно-инженерных препаратов.

Выпуск нусинерсена относится к числу технологически сложных задач: синтез антисмысловых олигонуклеотидов требует многостадийного твердофазного синтеза, хроматографической очистки и строгого контроля примесей. Препарат выпускается в виде раствора для интратекального введения в концентрации 100 мг/5 мл (20 мг/мл). Условия хранения — при температуре от 2 до 8 °C, замораживание не допускается.

¶Показания и схема применения

Препарат показан пациентам всех возрастов с подтверждённым диагнозом проксимальной СМА 5q-типа (типы I–III, а также при наличии клинических симптомов у пациентов с четырьмя и более копиями гена SMN2). Схема лечения включает:

• нагрузочные дозы — четыре введения с интервалом 14 дней, затем пятая доза через 45 дней;
• поддерживающие дозы — по одной инъекции каждые четыре месяца.

Введение выполняет врач, имеющий опыт люмбальной пункции. При выраженном сколиозе или наличии спинальных инструментов может потребоваться рентгенологический или ультразвуковой контроль.

¶Безопасность и нежелательные явления

В клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями были головная боль, боль в спине, инфекции верхних дыхательных путей и повышение температуры. Редко отмечались асептический менингит, гидроцефалия и тромбоцитопения. Требуется регулярный контроль показателей крови и оценка неврологического статуса. Применение при беременности и в период грудного вскармливания возможно только по жизненным показаниям.

¶Значение и альтернативы

Нусинерсен стал первым препаратом, изменившим течение СМА — ранее неизлечимого заболевания, при котором дети с наиболее тяжёлой формой редко доживали до двух лет. Позднее появились альтернативные подходы: генная терапия онасемноген абепарвовек (однократное внутривенное введение) и пероральный препарат рисдиплам. Выбор между ними определяется возрастом пациента, тяжестью заболевания, наличием противопоказаний и доступностью в системе здравоохранения.

Появление российского дженерика расширило доступность терапии в рамках государственных программ: стоимость годового курса лечения остаётся высокой, и локализация производства рассматривается как фактор снижения нагрузки на бюджет. При этом сохраняется дискуссия о необходимости подтверждения взаимозаменяемости воспроизведённых олигонуклеотидов и оригинального препарата в долгосрочных наблюдениях.