Нусинерсен: интратекальная терапия СМА¶

Нусинерсен — лекарственный препарат на основе антисмыслового олигонуклеотида, применяемый для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА) — наследственного нервно-мышечного заболевания, связанного с гибелью мотонейронов спинного мозга. Вводится интратекально (в спинномозговую жидкость через люмбальную пункцию) и является одним из первых в мире препаратов, избирательно корректирующих молекулярную причину заболевания, а не только его симптомы.

¶Механизм действия

СМА вызвана недостаточностью белка SMN (survival motor neuron), кодируемого геном SMN1. При утрате обеих копий SMN1 частично компенсирующий его ген SMN2 производит преимущественно укороченный, нестабильный белок из-за пропуска экзона 7 при сплайсинге.

Нусинерсен — синтетический антисмысловой олигонуклеотид длиной 18 нуклеотидов, комплементарный участку интрона 7 пре-мРНК гена SMN2. Связываясь с этой мишенью, он блокирует сайт, распознаваемый фактором сплайсинга hnRNP A1/A2, и тем самым способствует включению экзона 7 в зрелую мРНК. В результате клетка начинает синтезировать полноразмерный функциональный белок SMN. Поскольку препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер, его доставляют непосредственно в ликвор.

¶История и разработка

Препарат создан компанией Ionis Pharmaceuticals совместно с Biogen; одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в декабре 2016 года под торговым наименованием Spinraza и стал первым в истории лекарством от СМА. В России зарегистрирован; применяется в рамках фонда «Круг добра» и программ льготного лекарственного обеспечения.

¶Введение и режим дозирования

Терапия проводится только медицинскими специалистами в условиях стационара:

• Нагрузочный период — четыре интратекальные инъекции: в дни 0, 14, 29 и 63.
• Поддерживающий период — одна инъекция каждые 4 месяца.

Процедура выполняется путём люмбальной пункции; у части пациентов с выраженным сколиозом или после спинальных операций применяется доступ под рентгеновским или ультразвуковым контролем. Дозу рассчитывают индивидуально с учётом возраста и объёма ликвора.

¶Показания и эффективность

Нусинерсен показан при всех типах СМА (I–IV) и у пациентов любого возраста. Клинические исследования (программы ENDEAR, CHERISH, NURTURE) показали, что препарат:

• увеличивает выживаемость и снижает потребность в постоянной искусственной вентиляции лёгких при СМА I типа;
• улучшает двигательные функции по шкалам HFMSE и CHOP-INTEND;
• при раннем назначении (до появления симптомов) позволяет детям достигать этапов развития, близких к возрастной норме.

Эффект наиболее выражен при раннем начале терапии, что связано с необратимостью гибели мотонейронов.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частые нежелательные явления: головная боль, боль в спине, тошнота, лихорадка, инфекции верхних дыхательных путей. Возможны постпункционные осложнения — головная боль, гематома, редко — асептический менингит. У пациентов с гидроцефалией и вентрикулоперитонеальными шунтами требуется особая тактика введения. Препарат не проникает в кровоток в значимых концентрациях, поэтому системных эффектов мало.

¶Место в терапии СМА

Нусинерсен — не единственный подход к лечению СМА. Наряду с ним применяются:

Выбор между ними определяется возрастом, тяжестью, наличием контрактур и сколиоза, доступностью и переносимостью процедур. Интратекальный путь обеспечивает точную доставку в ЦНС, но требует регулярных пункций и медицинского сопровождения.