Низкомолекулярные гепарины в медицине¶

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) — класс антикоагулянтов прямого действия, получаемых путём химической или ферментативной деполимеризации нефракционированного гепарина. В результате молекулярная масса действующего вещества снижается примерно с 12 000–15 000 до 4000–6000 дальтон. Это придаёт препаратам более предсказуемую фармакокинетику, меньшую зависимость эффекта от дозы и удобство применения по сравнению с нефракционированным гепарином (НФГ).

¶Общая характеристика

Гепарин — естественный антикоагулянт, синтезируемый тучными клетками и выделяемый из слизистой оболочки кишечника свиней или лёгких крупного рогатого скота. Его антикоагулянтное действие опосредовано связыванием с антитромбином III (ATIII) и ускорением инактивации факторов свёртывания, прежде всего тромбина (фактор IIa) и фактора Xa.

Молекула гепарина содержит специфическую пентасахаридную последовательность, которая связывается с ATIII. Для инактивации тромбина необходимо, чтобы молекула гепарина была достаточно длинной и одновременно связала ATIII и тромбин. Низкомолекулярные фрагменты такой «мостик» образовать не могут, поэтому их активность смещается в сторону подавления фактора Xa. Соотношение активностей анти-Xa/анти-IIa у НМГ составляет примерно 2:1–4:1, тогда как у НФГ оно близко к 1:1.

¶История

Нефракционированный гепарин был открыт в 1916 году и с 1930-х годов вошёл в клиническую практику. Однако его применение требовало внутривенного введения и частого лабораторного контроля (АЧТВ). В 1970–1980-х годах были разработаны методы фракционирования гепарина, что позволило выделить низкомолекулярные фракции с более высокой биодоступностью. Первые коммерческие НМГ появились в середине 1980-х годов. Одним из первых стал эноксапарин натрия, зарегистрированный в 1987 году.

¶Классификация и примеры

НМГ различаются по способу получения и средней молекулярной массе:

Отдельно выделяют фондапаринукс натрия — синтетический пентасахарид, селективный ингибитор фактора Xa, который иногда рассматривают в одном ряду с НМГ, хотя он не является продуктом деполимеризации гепарина.

¶Фармакокинетика и преимущества

Ключевые отличия НМГ от НФГ:

• Биодоступность при подкожном введении — около 90 % против 30 % у НФГ.
• Период полувыведения — 3–5 часов, что позволяет вводить препарат 1–2 раза в сутки.
• Предсказуемый антикоагулянтный ответ — дозу рассчитывают по массе тела без рутинного лабораторного контроля.
• Меньший риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) по сравнению с НФГ, хотя полностью он не исключён.
• Реже требуется мониторинг числа тромбоцитов и активности анти-Xa (последний показан при почечной недостаточности, беременности, ожирении).

Выведение НМГ преимущественно почечное, поэтому при тяжёлой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) требуется коррекция дозы или переход на НФГ.

¶Применение

Основные показания к назначению НМГ:

• профилактика венозных тромбоэмболий при хирургических вмешательствах и у иммобилизованных пациентов;
• лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии лёгочной артерии;
• терапия острого коронарного синдрома (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъёма сегмента ST);
• профилактика тромбозов при беременности (НМГ не проникают через плаценту);
• антикоагулянтная поддержка при гемодиализе.

При остром коронарном синдроме с подъёмом сегмента ST предпочтение чаще отдаётся НФГ или другим схемам, поскольку эффективность НМГ в этой ситуации зависит от конкретного протокола реперфузии.

¶Побочные эффекты и риски

Наиболее значимые нежелательные реакции:

• кровотечения — основной риск, зависящий от дозы и функции почек;
• гепарин-индуцированная тромбоцитопения — иммуноопосредованное состояние, при котором антитела к комплексу гепарин-тромбоцитарный фактор 4 вызывают парадоксальный тромбоз; при подозрении НМГ отменяют;
• гиперкалиемия — следствие подавления синтеза альдостерона;
• остеопороз при длительном применении в высоких дозах;
• местные реакции в месте инъекции.

Антидотом при передозировке служит протамина сульфат, однако он нейтрализует анти-IIa-активность НМГ лишь частично (анти-Xa-активность нейтрализуется слабо).

¶НФГ и НМГ: сравнение

Выбор между НФГ и НМГ определяется клинической ситуацией: НФГ предпочтителен при нестабильной гемодинамике, высоком риске кровотечения, тяжёлой почечной недостаточности и необходимости быстрой отмены эффекта; НМГ удобнее для рутинной профилактики и амбулаторного лечения.

¶Значение

Низкомолекулярные гепарины стали одним из наиболее применяемых классов антикоагулянтов в профилактической и терапевтической медицине. Их внедрение упростило профилактику тромбозов, сократило потребность в стационарном лабораторном контроле и расширило возможности амбулаторного лечения тромбоэмболических состояний. Дальнейшее развитие этого направления связано с синтетическими селективными ингибиторами факторов свёртывания, в частности с прямыми оральными антикоагулянтами.